Science：补充维生素D 调节肠道微生物群 增强抗肿瘤免疫

肠道微生物群可以影响癌症患者对治疗的反应，维生素D水平能够影响肠道细菌，从而改善癌症免疫治疗和抗肿瘤免疫。人类维生素D水平低与肿瘤发展有关，维生素D活性与患者对免疫治疗的反应改善有关。这些发现强调了维生素D通过肠道细菌与免疫系统之间的联系，并可能应用于改善癌症治疗

　　

饮食、微生物群和免疫系统之间的相互作用越来越被认为是免疫力的重要组成部分，也包括对癌症的免疫力。对小鼠和人类的研究表明，肠道共生菌群影响抗癌免疫反应，并影响免疫检查点阻断疗法的疗效。宿主自身特别是饮食也会影响肠道微生物群、进而影响抗癌免疫反应。

来自英国克里克研究所的研究人员在新一期的Science期刊上发表了一项研究成果，阐述了维生素D如何影响小鼠模型的肠道微生物群，进而影响小鼠抗肿瘤免疫力。研究通过大型队列分析表明，人体维生素D水平与抗癌能力相关，提示维生素D生物利用率可能通过微生物群进而影响抗癌能力，并提出VitD- VDR基因标签作为组织中维生素D活性的替代指标。

微量营养素维生素D在免疫调节和癌症中的作用已有多项研究报告，有报道表明它可以减少癌细胞增殖，促进细胞凋亡，减少血管生成，并抑制癌症相关成纤维细胞的成蛋白活性。在部分（但不是所有的）研究中，较高的血液水平或增加饮食中维生素D的摄入量与降低结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺肿瘤的发病率和/或降低癌症死亡率相关。维生素D包括维生素D3和维生素D2形式。维生素D3可从动物性食物中摄取，或者由皮肤在紫外线照射下产生的，而维生素D2来源于植物和真菌，在肝脏和其他组织中转化为25-羟基维生素D (25-OHD)（验血项目），然后在肾脏中转化为1,25-二羟基维生素D [1,25-(OH)] 2D]，可以与维生素D受体(VDR)结合，调节维生素D应答基因。血液载体蛋白Gc球蛋白也称为维生素D结合蛋白，Gc主要是结合25-OHD，作为血液储存库。不过缺乏Gc球蛋白的小鼠并没有表现出与维生素D缺乏有关的骨骼异常(例如佝偻病或骨软化)，仅在血液中显示出低水平的维生素D，使得组织对维生素D的响应更加迅速和强烈，作为降低缓冲能力的代价。

在这项工作中，研究人员研究了Gc缺陷小鼠在不同条件下的抗肿瘤能力，发现了一个复杂的相互作用——增加维生素D水平会促进肠上皮细胞(IECs)的反应，进而调节肠道微生物群，改变微生物组的组成，有利于对癌症免疫有积极调解作用的肠道细菌的生长（如脆弱拟杆菌），再进而增强抗肿瘤免疫以及增强对检查点阻断免疫疗法的反应。这种增加维生素D饮食能够提高小鼠的抗肿瘤特性，是依赖于免疫系统介导，在免疫缺陷小鼠上不起作用；增加维生素D饮食不能增加无菌小鼠的抗肿瘤特性，并且这种抗肿瘤特性提高可以通过粪菌移植或口服脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，以优势方式转移到其他小鼠身上，前提是需要维持饮食中维生素D的摄入，说明这种特性与维生素D摄入介导的微生物群改变相关，小鼠体内VitD的可用性对于粪菌移植产生的有益抗肿瘤作用也是必要的。进一步研究表明，小鼠体内维生素D水平的增加有利于增强癌症免疫力的微生物群。

人体维生素D水平与抗癌能力有关

在部分（但不是所有的）研究中，较高的血液水平或增加饮食中维生素D的摄入量与较低的结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺肿瘤的风险相关。一项来自丹麦近150万人的研究数据——这是迄今为止此类队列中规模最大的研究——证实了维生素D水平低与随后癌症发病率增加相关。在采集样本时检测到血液25-OHD水平低表明维生素D缺乏，在接下来的十年中，6/10的个体癌症队列与癌症风险增加有关，表明血清维生素D水平低可能是人类癌症发展的一个潜在危险因素。

基于维生素D的单一测量可能无法反映实际的维生素D有效性，因此作者还提出了VitD- VDR基因标签作为组织维生素D活性的替代品，分析表明VDR标签与癌症患者更好的疾病结局、和对检查点阻断免疫疗法的改善反应相关。人类患者的维生素D状态和肿瘤内的VitD-VDR特征会影响癌症的发病率、生存和/或对免疫治疗的反应。需要进一步的工作来评估这两项发现之间的重叠。

维生素D、微生物共生群落和对癌症的免疫反应之间存在一种以前未被认识到的联系。研究强调维生素D水平是癌症免疫和免疫治疗成功的潜在影响因素，可能具有临床和公共卫生意义。