科学家发现了一种新的信号通路，并设计了一种治疗肝纤维化的新药

加州大学圣地亚哥分校的科学家们在肝细胞中发现了一种新的信号通路，从而导致了一种治疗纤维化的方法。

　　

健康的肝脏能过滤体内所有的血液，分解毒素，消化脂肪。当肝脏受损时，它会产生胶原蛋白来修复受损细胞。然而，当脂肪的过度积累导致慢性炎症时，肝脏会产生过多的胶原蛋白，这种情况被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。在晚期，MASH可导致肝硬化、肝癌和肝脏相关死亡。

肝脏中产生胶原蛋白的细胞被称为肝星状细胞(HSC)。在《细胞代谢》杂志上发表的一篇新论文中，来自加州大学圣地亚哥分校的科学家研究了这些细胞是如何被激活的。他们在细胞核中发现了一种由三部分组成的信号通路，这种信号通路按照一种警察控制警察的模式发挥作用。

在健康的肝脏中，途径中的第一个分子抑制第二个分子，第二个分子抑制刺激胶原蛋白产生基因的分子。MASH缩小了第一个分子，从而解除了对第二个和第三个分子的抑制，从而刺激了胶原蛋白的产生。

在发现信号通路后，科学家们设计了一小段RNA来证明该通路的行为与他们认为的一样。这种被称为反义寡核苷酸(ASO)的RNA非常有效，它不仅证明了该途径的可行性，而且还能防止肝纤维化——肝脏中胶原蛋白过多——而不会产生任何副作用。科学家们目前正在与多家制药和生物技术公司讨论将ASO作为一种治疗药物的许可问题。

“通路中的所有分子都是已知的，但没有人知道它们是否或如何相互作用。我们把这条通路放在一起，展示细胞内信号传导模块的每一步。这就是科学研究。临床信息是ASO，它实际上可以阻止肝纤维化，”医学教授兼加州大学圣地亚哥分校健康科学综合研究助理副校长Jerrold Olefsky说，他是该论文的资深作者。

科学家们在类器官中进行了他们的研究，这些类器官是由三种肝细胞制成的培养皿中的微小肝脏，它们被喂食了由脂肪酸、果糖和糖混合而成的混合物。他们发现，在正常肝脏中，该途径的第一个组成部分是一种名为TM7SF3的核七跨膜蛋白，它抑制一种名为hnRNPU的剪接因子。hnRNPU抑制剪切TEAD1的信使RNA (mRNA)中的抑制外显子，TEAD1是一种控制产生胶原蛋白的基因的转录因子。抑制外显子，外显子5，阻止TEAD1打开胶原蛋白产生基因。

在mash喂养的类器官中，TM7SF3减少，不抑制剪接因子。活性剪接因子剪接出转录因子中的抑制外显子，从而开启产生胶原蛋白的基因。这被称为选择性剪接。

为了进一步研究，他们设计了一种ASO来阻止hnRNPU剪接出第5外显子。“它的序列将把它放在hnRPU结合的外显子5的上游。ASO阻止剪接因子与TEAD mRNA结合，因此最终无法将其剪接出来。当我们用ASO治疗MASH小鼠时，我们几乎只得到了不活跃的TEAD，”Olefsky说。当TEAD失活时，胶原蛋白就不会产生。纤维化也不是。

“这些发现显示了选择性剪接在纤维化肝脏疾病进展中的关键作用，”医学助理项目科学家、论文第一作者Roi Isaac博士说。

当ASOs通过静脉注射时，它们会进入体内的每个细胞，而不仅仅是目标细胞。科学家们偶然发现，在肝脏中，这种hnRNPU机制只在星状细胞中起作用。这使得他们的ASO既高效又具有高度特异性——这是优秀药物设计的缩影。

根据Olefsky的说法，四分之一的美国人患有MASH。虽然科学家们的ASO很可能是一种有效的治疗方法，但要获得FDA的批准，将需要进行大量的临床研究，并可能花费高达10亿美元。

Olefsky和他的团队发现了一种不太常见的疾病，称为原发性硬化性胆管炎(PSC)。它相对罕见，通常是致命的，直到现在还没有好的治疗方法。当科学家们在PSC小鼠模型上测试他们的ASO时，他们发现他们的ASO几乎完全阻止了疾病的发展。Olefsky说:“获得FDA对PSC的批准比获得MASH的批准要容易，所以我们目前正在与生物技术和制药合作伙伴就PSC的ASO许可进行谈判。”