肠道抵抗组和肠道移动组：荟萃分析揭示婴儿抗生素耐药性的驱动因素

　　

根据今年4月27日至30日在西班牙巴塞罗那举行的ESCMID全球大会(原ECCMID)上发表的一项新研究，对来自10个国家的1275名婴儿的微生物群(肠道细菌)的遗传研究进行的荟萃分析发现，剖宫产和抗生素使用正在推动婴儿抗生素耐药性基因负荷的增加。挪威UiT北极大学的研究人员进行的这项研究强调了迫切需要对有针对性的干预措施进行更多研究，以减少婴儿的抗生素耐药性。

抗菌素耐药性(AMR)是一个全球卫生紧急事件。全球每年有超过127万人死于耐药性感染。如果不采取行动，到2050年，抗菌素耐药性可能超过癌症，成为世界范围内的主要死亡原因，预计将导致全球1000万人死亡。

由于免疫系统不成熟，婴儿极易受到感染。婴儿的肠道微生物群充满了各种各样的细菌，其中许多细菌即使在没有抗生素接触的情况下也能对多种抗菌素产生耐药性。肠道抵抗组——隐藏在婴儿肠道微生物基因组中的抗生素耐药基因(ARGs)的集合——在出生后微生物立即涌入肠道时形成，是抗生素耐药性之谜的重要组成部分。肠道移动组是肠道内各种移动遗传元件(MGEs)的集合，在抗生素耐药基因的传播中起着关键作用。细菌通过水平基因转移交换遗传物质，包括各种抗生素耐药基因。由于有如此多的细菌靠近，肠道为抗生素耐药基因的交换提供了理想的条件。

虽然许多携带抗生素耐药基因的肠道细菌不会对健康构成威胁，但也一些具有致病潜力的微生物获得抗生素耐药基因，这对患者个人和社会都有可怕的后果。因此，了解影响婴儿肠道抵抗组和移动组发育的因素对于制定减轻抗菌素耐药性流行的策略至关重要。

先前的几项临床研究提供了重要但零散的肠道抵抗组的见解，但它们的小样本量和固有的偏差(例如，选择偏差和混淆)限制了研究结果的普遍性。为了克服这些局限性，研究人员基于来自10个国家和三大洲的14项研究的宏基因组学数据对婴儿队列进行了荟萃分析。他们调查了来自1275名婴儿的3981份肠道元基因组粪便样本中抗生素使用、出生方式、早产、喂养方式和地理位置对抗生素耐药基因和移动遗传元件（如质粒）丰度和多样性的影响程度。为了追踪婴儿的微生物组，婴儿的粪便被纵向取样至14个月大。

研究人员使用已发表的散弹枪宏基因组(对生活在肠道中的所有细菌进行非靶向基因测序)来检查抗生素耐药基因和MGEs的多样性和负荷与抗生素使用、出生方式、早产、喂养方式和地理位置之间的关系，并确定哪些细菌物种是婴儿肠道内抗生素耐药基因的主要宿主。总的来说，分析发现，与未接触抗生素的足月顺产婴儿相比，抗生素的使用、剖腹产和早产与有益肠道微生物多样性的减少显著相关。

另一方面，与剖腹产相比，阴道分娩的抗生素耐药基因数量较少，但种类更多。与剖腹产出生的婴儿相比，顺产出生的婴儿接触到更多的阴道和肠道细菌，剖腹产出生的婴儿主要接触到皮肤细菌。由于细菌与肠道中抗生素耐药基因的收集有关，因此预计顺产婴儿具有更高的抗生素耐药基因多样性。然而，在顺产婴儿中，某些共生细菌的存在水平较高，这些共生细菌为宿主提供必需的营养，并帮助宿主抵御机会性病原体，可能会抑制致病菌(这些致病菌可能携带更丰富的抗生素抗性基因)，从而降低总体丰度。

正如预期的那样，分析发现抗生素的使用与较高的抗生素耐药基因和移动遗传元件（如质粒）丰度有关。然而，抗生素的使用对抗生素耐药基因的多样性没有显著影响。令人惊讶的是，纯母乳喂养的婴儿对抗生素耐药基因的多样性或丰度没有显着影响。

重要的是，研究人员检测到199种临床相关的抗生素耐药基因(赋予临床相关抗生素耐药性)，其多样性在生命的头两年随着年龄的增长而增加。“抗生素耐药基因的多样性随着时间的推移而增加，反映了细菌的多样性。然而，抗生素耐药基因的丰度随着时间的推移而减少，这可能是由于大肠杆菌等致病菌的丰度减少”，Bargheet说。

有趣的是，两个非洲队列(来自津巴布韦和南非)与欧洲队列相比，抗生素耐药基因和移动遗传元件（如质粒）丰度具有统计学意义和更高。Bargheet说:“津巴布韦和南非在婴儿群中使用的抗生素可能比欧洲人更多。”“在津巴布韦，对抗生素的监管和控制不像欧洲一些地区那样严格，导致抗生素经常可以在没有处方的情况下在柜台购买，这可能加剧抗菌素耐药性。”

作者进一步证实，大肠杆菌是婴儿肠道中抗生素耐药基因的主要宿主，而且令人担忧的是，近一半的抗生素耐药基因位于质粒上（共定位），能够在细菌之间有效转移。此外，发现大肠杆菌菌株多样性在母乳喂养期间减少，但随着年龄的增长而增加。有趣的是，抗生素的使用对大肠杆菌菌株多样性没有显著影响。

Bargheet说:“我们对现有证据的荟萃分析清楚地表明，剖腹产、抗生素使用和早产通过改变早期生命抵抗组和移动组，导致抗生素耐药基因和移动遗传元素的肠道运输增加，在婴儿抗生素耐药性中发挥了未被充分认识的作用。”

“这对抗生素耐药性危机具有重要意义。通过深入了解这些因素，我们的目标是开发有针对性的干预措施，如益生菌，这可以显着减少由抗菌素耐药性引起的死亡人数。这项研究不仅解决了一项紧迫的全球卫生挑战，而且为医疗和感染控制方面的突破奠定了基础。随着我们的前进，我们的重点仍然是将这些发现转化为可操作的战略，以拯救生命并遏制耐药感染的传播。”