《Cell》杂交大脑让小鼠长出了大鼠的嗅觉，那么灵长类动物呢？

　　

如果小鼠曾经想过以大鼠的身份体验世界是什么样的，那么现在有些小鼠能够实现这个梦想，至少在嗅觉方面是这样的。

由哥伦比亚大学Kristin Baldwin领导的研究人员培育出了混合大脑的小鼠——部分是小鼠，部分是大鼠——它们用大鼠的神经元感知世界的气味。

这是动物第一次能够利用另一种动物的感觉器官来准确地感知世界并做出反应，这也表明了大脑在整合外部脑细胞方面是多么灵活。这项研究发表在《Cell》杂志上。

“这项研究开始向我们展示如何扩大大脑的灵活性，使其能够适应其他类型的输入，从人机界面或移植的干细胞，”Kristin Baldwin说，他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医生学院的遗传学和发育教授。

混合动力的目标

理解和治疗人类大脑疾病的最大挑战之一是，目前的研究方法不可能完全理解这些疾病。

Baldwin说:“我们有漂亮的培养皿细胞模型和被称为类器官的3D培养物，它们都有各自的优势，但它们都不能让你确定细胞是否真的在最高水平上发挥作用。”

混合大脑将使研究人员更好地了解脑细胞是如何生病或死亡的，并更好地了解修复和替换大脑部分的规则。

目前，研究人员正在将干细胞和神经元移植到帕金森氏症和癫痫患者体内。但我们并不真正了解这将如何发挥作用，”她补充道。“通过混合大脑模型，我们可以开始以比临床试验更快的速度得到一些答案。”

创造混合大脑

研究人员之前已经通过将一个物种的神经元注射或将豌豆大小的脑类器官移植到发育中的大脑或完全形成的大脑中(小鼠或大鼠)来创造出杂交大脑。

Baldwin说:“这些实验告诉我们，在何时以及如何将脑细胞添加到现有的大脑中，我们多少受到了限制。如果大脑已经发育到一定程度，移植的细胞不一定能正确地连接在一起。”

相反，Baldwin的团队将大鼠干细胞引入小鼠囊胚中，这是受精后几个小时内发育的早期阶段，因此大鼠和小鼠的细胞可以一起生长并自行整合。

这种技术被称为囊胚互补，与用于制造具有人类免疫系统的小鼠的技术类似，已被证明是强大的研究工具。但在这项研究之前，这项技术还没有成功地创造出两个不同物种的杂交大脑。

Baldwin说:“我们所做的确实是最前沿的。

大鼠神经元恢复小鼠的嗅觉

在该团队的第一次混合实验中，他们检查了大鼠神经元出现在小鼠大脑中的位置。大鼠的发育速度较慢，大脑也更大，但在小鼠身上，大鼠的细胞遵循了小鼠的指令，加速了发育，并与小鼠的同类细胞建立了同样的联系。

Baldwin说:“你可以在几乎整个小鼠大脑中看到大鼠细胞，这让我们相当惊讶。这告诉我们，植入几乎没有障碍，这表明许多种类的小鼠神经元可以被类似的大鼠神经元所取代。”

然后，研究人员观察大鼠的神经元是否已经整合到一个功能性神经回路中，在这种情况下，是嗅觉系统的一部分，嗅觉系统对各种老鼠寻找食物和躲避捕食者至关重要。通过对小鼠胚胎进行工程改造，使其杀死或使其自身的嗅觉神经元失活，研究人员可以很容易地确定大鼠神经元是否恢复了这些小鼠的嗅觉。

Baldwin说:“我们在每只小鼠的笼子里藏了一块饼干，我们非常惊讶地发现它们能用大鼠的神经元找到饼干。”

然而，有些小鼠比其他小鼠更容易找到饼干。研究人员发现，与嗅觉神经元在发育过程中完全消失的小鼠相比，保留了自己沉默的嗅觉神经元的小鼠在寻找隐藏的饼干方面要差一些。

“这表明添加替代神经元并不是即插即用，”Baldwin说。“如果你想要一个功能性的替代品，你可能需要清空那些坐在那里的功能失调的神经元，这可能是一些神经退行性疾病以及自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的情况。”

有了Baldwin团队创造的混合大脑系统，研究人员现在可以用小鼠仔细分析不同模型中发生的事情，这可能最终有助于提高人类细胞移植的成功率。

灵长类动物杂交?

新的杂交大脑系统的一个缺点是，大鼠细胞是随机分布在每个不同的动物身上的，这是将这些研究扩展到大脑中其他感觉和神经系统的一个障碍。Baldwin的实验室目前正试图找到方法，使植入的细胞只发育成一种细胞类型，这可能会使更精确的实验成为可能。

如果植入的细胞在杂交大脑内的发育受到限制，这也可能为创造具有灵长类神经元的杂交大脑打开大门。“这将帮助我们更接近了解人类疾病，”Baldwin说。