Science子刊：昼夜节律会影响药物的效果

麻省理工学院的研究人员发现，超过300种肝脏基因受到昼夜节律的控制:昼夜节律的变化会影响药物的用量以及身体分解药物的效率。

　　

根据麻省理工学院的一项新研究，在一天中的不同时间给药可能会显著影响药物在肝脏中的代谢。

研究人员使用从人类供体细胞中提取的微小工程肝脏，发现许多参与药物代谢的基因都受到昼夜节律控制。这些昼夜变化会影响药物的用量以及身体分解药物的效率。例如，他们发现分解泰诺和其他药物的酶在一天中的特定时间更丰富。

总的来说，研究人员确定了300多个遵循生物钟的肝脏基因，包括许多与药物代谢有关的基因，以及炎症等其他功能。分析这些节律可以帮助研究人员为现有药物制定更好的剂量计划。

“这种方法最早的应用之一可能是对已经批准的药物的药物方案进行微调，以最大限度地提高其功效，最大限度地减少其毒性，”Sangeeta Bhatia说，他是麻省理工学院健康科学与技术和电气工程与计算机科学的约翰和多萝西威尔逊教授，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所(IMES)的成员。

该研究还表明，在昼夜节律周期的某些时刻，肝脏更容易受到疟疾等感染，此时产生的炎症蛋白较少。

巴蒂亚是这项新研究的资深作者，该研究发表在今天的《科学进展》杂志上。这篇论文的主要作者是桑德拉·马奇，她是英国医学科学院的一名研究科学家。

代谢周期

据估计，大约50%的人类基因遵循昼夜周期，其中许多基因在肝脏中活跃。然而，探索昼夜节律周期如何影响肝功能一直很困难，因为许多这些基因在小鼠和人类中并不相同，因此小鼠模型不能用于研究它们。

巴蒂亚的实验室之前已经开发出一种方法，利用来自人类捐赠者的肝细胞来培养微型肝脏。在这项研究中，她和她的同事开始调查这些工程肝脏是否有自己的生物钟。

他们与洛克菲勒大学的查尔斯·赖斯小组合作，确定了支持生物钟基因Bmal1昼夜节律表达的培养条件。该基因调节了多种基因的循环表达，使肝细胞能够产生同步的昼夜节律振荡。然后，研究人员在48小时内每隔3小时测量这些细胞中的基因表达，使他们能够识别出300多个以波形式表达的基因。

这些基因中的大多数聚集在两组中——大约70%的基因同时达到峰值，而其余30%的基因在其他基因达到峰值时处于最低点。其中包括参与多种功能的基因，包括药物代谢、葡萄糖和脂质代谢以及一些免疫过程。

一旦工程肝脏建立了这些昼夜节律周期，研究人员就可以利用它们来探索昼夜节律周期如何影响肝功能。首先，他们开始研究一天中的时间如何影响药物代谢，观察两种不同的药物——对乙酰氨基酚(泰诺)和阿托伐他汀(一种用于治疗高胆固醇的药物)。

当泰诺在肝脏中被分解时，一小部分药物会转化为一种被称为NAPQI的有毒副产物。研究人员发现，根据服用药物的时间不同，NAPQI的产生量最多可以变化50%。他们还发现，阿托伐他汀在一天中的某些时间产生更高的毒性。

这两种药物都是由一种叫做CYP3A4的酶代谢的，这种酶有一个昼夜周期。大约50%的药物都与CYP3A4有关，所以研究人员现在计划用他们的肝脏模型来测试更多的药物。

马奇说:“在这组药物中，确定一天中服用药物的时间将有助于达到药物的最高效果，并将副作用降到最低。”

麻省理工学院的研究人员目前正在与合作者合作，分析一种他们怀疑可能受到昼夜周期影响的抗癌药物，他们希望调查这种情况是否也适用于治疗疼痛的药物。

易受感染

许多表现出昼夜节律行为的肝脏基因都与炎症等免疫反应有关，因此研究人员想知道这种变异是否会影响对感染的易感性。为了回答这个问题，他们在昼夜周期的不同时间点，将经过改造的肝脏暴露在恶性疟原虫(一种导致疟疾的寄生虫)下。

这些研究表明，在一天中的不同时间接触后，肝脏更容易受到感染。这是由于被称为干扰素刺激基因的基因表达的变化，这种基因有助于抑制感染。

“炎症信号在一天中的某些时候比其他时候强得多，”巴蒂亚说。“这意味着肝炎病毒或导致疟疾的寄生虫等病毒可能在一天中的某些时间更容易在你的肝脏中扎根。”

研究人员认为，这种周期性变化可能是因为肝脏在饭后抑制了对病原体的反应，而此时肝脏通常会暴露在大量微生物中，这些微生物可能会引发炎症，即使它们实际上并不有害。

Bhatia的实验室现在正在利用这些周期来研究通常难以在工程肝脏中建立的感染，包括由恶性疟原虫以外的寄生虫引起的疟疾感染。

“这对该领域非常重要，因为只要建立系统并选择正确的感染时间，我们就可以将培养物的感染率提高25%，使药物筛选成为可能，否则是不切实际的，”March说。