mRNA如何改写癌症治疗规则

麻省理工学院衍生公司Strand Therapeutics开发了一类新的mRNA分子，可以感知它们在体内的位置，用于更有针对性和更有效的治疗。

　　

Strand首席执行官Jacob Becraft博士解释说:“我们的技术可以放大信号，在更长时间内表达更多的蛋白质，同时有效地消除mRNA的脱靶表达。”

如果训练你的免疫系统攻击癌细胞就像训练它对抗Covid-19一样容易呢?许多人认为，一些Covid-19疫苗背后的技术信使RNA在刺激对癌症的免疫反应方面很有希望。

但是，利用信使RNA(信使RNA)让免疫系统对癌细胞发起持久而积极的攻击——同时不影响健康细胞——一直是一项重大挑战。

Strand Therapeutics的创新方法

麻省理工学院的分支机构Strand Therapeutics正试图用一种先进的mRNA分子来解决这个问题，这种mRNA分子被设计成能够感知它们在体内遇到的细胞类型，并且只在进入患病细胞后才表达治疗性蛋白质。

Strand首席执行官Jacob Becraft博士解释说:“这是关于找到处理信噪比的方法，信号在目标组织中表达，噪声在非目标组织中表达。我们的技术可以放大信号，在更长时间内表达更多的蛋白质，同时有效地消除mRNA的脱靶表达。”

Strand将于今年4月开始首次临床试验，测试一种自我复制的mRNA分子直接表达来自肿瘤的免疫信号的能力，从而触发免疫系统直接攻击并杀死肿瘤细胞。它也正在被测试，作为对许多实体瘤现有治疗方法的可能改进。

在努力将其早期创新成果商业化的同时，Strand的团队正在继续为其所谓的“可编程药物”增加功能，提高mRNA分子感知环境的能力，并在最需要的地方产生有效的、有针对性的反应。

“自我复制的信使RNA是我们在麻省理工学院和Strand大学的头几年开创的第一件事，”Becraft说。“现在我们也采用了像环状mRNA这样的方法，它允许每个mRNA分子在更长时间内表达更多的蛋白质，一次可能持续数周。我们的细胞类型特异性数据集越大，我们区分细胞类型的能力就越好，这使得这些分子具有针对性，我们可以在更高剂量下具有更高的安全性，并创造出更强的治疗方法。”

让mRNA更聪明

Becraft在伊利诺伊大学(University of Illinois)读本科时，在麻省理工学院(MIT Institute)教授Bob Langer的实验室获得了暑期实习机会，从而第一次接触了麻省理工学院。

“在那里，我学会了如何将实验室研究转化为衍生公司，”Becraft回忆道。

这段经历给Becraft特留下了深刻的印象，他在第二年秋天回到麻省理工学院攻读博士学位，在合成生物学中心工作，师从生物工程、电子工程和计算机科学教授罗恩·韦斯。在此期间，他与博士后Tasuku Kitada合作，创造了可以控制细胞中蛋白质表达的基因“开关”。

Becraft和Kitada在2017年左右意识到他们的研究可以成为一家公司的基础，并开始在麻省理工学院创业马丁信托中心(Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship)花时间。他们还得到了麻省理工学院沙盒的支持，并最终与技术许可办公室合作，建立了Strand的早期知识产权。

“我们首先要问，哪里是最大的未满足需求，也允许我们证明这项技术的理论?这种方法将在哪里具有治疗相关性，与其他任何人的研究相比，这是一个巨大的飞跃?”Becraft说。“我们首先关注的是肿瘤学。”

几十年来，人们一直致力于癌症免疫疗法，使患者的免疫系统对抗癌细胞。该领域的科学家已经开发出了一些药物，对侵袭性晚期癌症患者产生了一些显著的效果。但大多数新一代癌症免疫疗法都是基于重组(实验室制造的)蛋白质，这些蛋白质很难传递到体内的特定目标，也不能保持足够长的活性，无法持续产生持久的反应。

最近，像Moderna这样的公司，其创始人也包括麻省理工学院的校友，率先使用mRNA在细胞中制造蛋白质。但到目前为止，这些mRNA分子还不能根据它们进入的细胞类型改变行为，也不能在体内持续很长时间。

“如果你试图让免疫系统与肿瘤细胞结合，mRNA需要从肿瘤细胞本身表达，并且需要在很长一段时间内表达，”Becraft说。这些挑战是第一代mRNA技术难以克服的。”

扩大mRNA的潜力

Strand开发了一种被称为世界上第一个mRNA编程语言，该语言允许该公司指定其mRNA表达蛋白质的组织。

“我们建立了一个数据库，上面写着，‘这里是mRNA可以传递到的所有不同细胞，这里是它们所有的microRNA特征，’然后我们使用计算工具和机器学习来区分细胞，”Becraft解释说。“例如，我需要确保信使RNA在肝细胞中关闭，我需要确保它在肿瘤细胞或T细胞中打开。”

Strand还使用mRNA自我复制等技术来创造更持久的蛋白质表达和免疫反应。

“mRNA疗法的第一个版本，比如Covid-19疫苗，只是概括了我们身体的天然mRNA是如何工作的，”Becraft解释说。“天然mrna持续几天，可能更短，它们表达一种蛋白质。它们没有依赖于上下文的操作。这意味着无论mRNA被送到哪里，它只会在很短的时间内表达一个分子。这对于疫苗来说是完美的，但是当你想要制造一种实际上参与生物过程的蛋白质时，就会受到更多的限制，比如激活针对肿瘤的免疫反应，这可能需要几天或几周的时间。”

具有广阔潜力的科技

Strand的第一个临床试验针对的是黑色素瘤和三阴性乳腺癌等实体肿瘤。该公司还在积极开发可用于治疗血癌的mRNA疗法。

“随着我们继续降低科学翻译的风险并创造新技术，我们将扩展到新的领域，”Becraft说。

Strand计划与大型制药公司和投资者合作，继续开发药物。进一步说，创始人相信未来的mRNA疗法可以用于治疗更广泛的疾病。

“我们的论文是:在特定的、程序化的靶细胞中长时间扩增表达，”Becraft说。“这种方法可以用于肿瘤和自身免疫性疾病的(免疫疗法)，如CAR -T细胞疗法。还有许多疾病在治疗中需要细胞类型特异性的蛋白质传递和表达，从肾脏疾病到肝脏疾病。我们可以设想，我们的技术将被用于所有这些领域。”