Nature：最新的基因疗法恢复了神经发育疾病脑细胞的细胞发育和功能

在一项由美国国立卫生研究院支持的概念验证研究中，研究人员展示了一种治疗蒂莫西综合征的潜在新疗法的有效性。蒂莫西综合征是一种经常危及生命的罕见遗传疾病，影响广泛的身体系统，导致严重的心脏、神经和精神症状，以及身体上的差异，如蹼状手指和脚趾。

　　

在一项概念验证研究中，研究人员展示了一种治疗蒂莫西综合征的潜在新疗法的有效性。蒂莫西综合征是一种经常危及生命的罕见遗传疾病，影响广泛的身体系统，导致严重的心脏、神经和精神症状，以及身体上的差异，如蹼状手指和脚趾。这种治疗方法恢复了由蒂莫西综合症患者的细胞创造的3D结构的典型细胞功能，这种结构被称为类器官，可以模仿人体细胞的功能。这些结果可以作为新的治疗方法的基础。这项由美国国立卫生研究院(NIH)支持的研究发表在《自然》杂志上。

“这些发现不仅为治疗蒂莫西综合症提供了一个潜在的路线图，而且对这种情况的研究也为其他罕见的遗传疾病和精神障碍提供了更广泛的见解，”Joshua a . Gordon医学博士说，他是美国国立卫生研究院下属的国家心理健康研究所所长。

Sergiu Pasca博士和他在斯坦福大学的同事，收集了三个患有蒂莫西综合症和三个没有蒂莫西综合症的人的细胞，并检查了CACNA1C基因的一个特定区域，该区域含有导致蒂莫西综合症的突变。他们测试了是否可以使用与基因产物结合的小块遗传物质，促进不携带突变的蛋白质的产生，即反义寡核苷酸(ASOs)，以恢复该综合征背后的细胞缺陷。

在实验室里，研究人员将aso应用于由人类细胞生长的人脑组织结构，称为类器官，以及通过多种细胞类型的整合形成的组织结构，称为组装体。他们还分析了移植到大鼠大脑中的类器官。所有这些方法都是用蒂莫西综合症患者的细胞创建的。应用ASOs恢复了细胞的正常功能，治疗效果是剂量依赖性的，持续至少90天。

“我们的研究表明，我们可以纠正与蒂莫西综合征相关的细胞缺陷，我们现在正积极努力将这些发现转化为临床，希望有一天我们可以有效治疗这种毁灭性的神经发育障碍。”

导致Timothy综合征的基因突变影响到CACNA1C基因的外显子8A区域。该基因包含控制钙通道的指令，钙通道是细胞中对细胞通讯至关重要的毛孔。人类的CACNA1C基因还包含另一个区域(外显子8)，该区域控制钙通道，但在Timothy综合征1型中不受影响。

本研究中测试的ASOs减少了突变外显子8A的使用，增加了对未受影响的外显子8的依赖，恢复了正常的钙通道功能。