“痛”的记忆由谁承载？答案竟然是巨噬细胞

　　

辛辛那提儿童医院(Cincinnati Children’s)专家发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的一项研究表明，早年受伤会改变人体疼痛反应系统在基因层面的发展方式，从而导致疼痛“记忆”，影响多年后对受伤的反应。新的研究表明，新生儿所经历的疼痛会导致他们的免疫细胞发生长期的遗传变化，随着他们的成长，疼痛反应会加剧，尤其是在女性身上，这凸显了对更具体治疗的需求。

对小鼠的研究表明，专注于巨噬细胞的遗传改变可能是有益的。

最近的研究越来越多地表明，人体可以将婴儿期受伤的疼痛记忆保留到青春期，包括挽救生命的手术。

这些早期的经历似乎改变了孩子的疼痛反应系统在遗传水平上的发展方式，导致他们在以后的生活中对疼痛的反应更强烈。这种变化似乎也更常发生在女性身上。

现在，由辛辛那提儿童医院的专家领导的研究精确地指出了产生这种持久疼痛记忆的基因变化是如何以及在哪里发生的。根据他们发表在《Cell Reports》杂志上的研究，关键的变化发生在巨噬细胞的发育中——巨噬细胞是免疫系统的主要成分之一。

“我们的实验有助于进一步证实疼痛记忆如何在更长的时间内影响女性新生儿。具体来说，我们的数据表明，巨噬细胞在早期损伤后发生表观遗传变化(出生后发生的变化与遗传基因变异)，这反过来又促进了对生命后期发生的其他损伤的更强烈的疼痛反应，”辛辛那提儿童医院儿科疼痛研究中心副主任、通讯作者Michael Jankowski博士说。

目前在圣路易斯华盛顿大学工作的Adam Dourson博士是这项研究的主要作者。

实验表明，经历类似早年损伤的雄性小鼠表现出相同的表观遗传变化，但没有维持与雌性相同的长期疼痛记忆。进一步的测试还表明，在人类巨噬细胞中可以发现一种名为p75NTR的基因发生了变化。

在雌性小鼠中，疼痛记忆效应在初始损伤后的100多天内被检测到。伤口导致骨髓中的干细胞产生巨噬细胞，巨噬细胞“准备好”对损伤做出更强烈的反应，从而增加疼痛。

在人类中，类似的时间框架大约是10-15年。

Jankowski说:“我们惊讶地发现，一次局部损伤如何如此显著地改变了系统巨噬细胞的表观遗传/转录组学景观。”

这种对新生儿疼痛记忆的新理解强调了仍在发育中的新生儿免疫系统的遗传活动与成熟的成年人免疫系统之间存在的根本差异。这意味着外科医生和护理团队如何调整他们对新生儿和女婴的康复护理将是一件复杂的事情。

“简单地改变止痛药的剂量可能不是答案。在控制疼痛和减少现有药物可能产生的有害副作用之间，总是有一个平衡的行为。相反，我们的研究结果表明，有必要开发更具体、更有针对性的治疗方法，以防止巨噬细胞对损伤的重新编程，”Jankowski说。

下一个步骤

需要更多的研究来利用这些新信息来开发控制免疫“疼痛记忆”的疗法。

在这项研究中，阻断年轻小鼠的p75NTR受体确实削弱了巨噬细胞与感觉神经元沟通的能力，并部分阻止了长时间的疼痛样行为。然而，目前尚不清楚类似的方法是否可以安全地用于靶向人类巨噬细胞。

“新兴技术似乎能够特异性地阻断巨噬细胞中的p75NTR受体，但在这种方法准备用于人体临床试验之前，还需要大量的研究，”Jankowski说。

参考文献:“Macrophage memories of early-life injury drive neonatal nociceptive priming” by Adam J. Dourson, Adewale O. Fadaka, Anna M. Warshak, Aditi Paranjpe, Benjamin Weinhaus, Luis F. Queme, Megan C. Hofmann, Heather M. Evans, Omer A. Donmez, Carmy Forney, Matthew T. Weirauch, Leah C. Kottyan, Daniel Lucas, George S. Deepe and Michael P. Jankowski, 18 April 2024, Cell Reports.