清华大学高通量构建具异质性肿瘤微环境的肺癌组装体(assembloid)模型

清华大学的研究人员报告了一种高效、高通量地生产肺癌细胞组装体模型的方法。这种患者特异的肺癌组装体能代表其亲代肿瘤的肿瘤微环境和肿瘤异质性，能反映肺癌患者的临床反应，将为肺癌研究和个性化治疗提供了更有效的癌症研究模型。

　　

肺癌是癌症死亡的主要原因，2020 年全球约有 180 万人死于肺癌。患者对包括靶向治疗和免疫治疗在内的癌症治疗策略的反应差异很大。肿瘤异质性和肿瘤微环境 (TME) 会导致肿瘤发展和抗癌治疗的不良结果。患者之间甚至患者内部的肿瘤微环境差异都很大，这导致疾病的巨大多样性，并对精准治疗和药物开发提出了重大挑战。

基础癌症研究和精准医学探索都需要依赖癌症模型。由于肿瘤微环境很大程度上会影响治疗反应和临床结果，结合肿瘤微环境的三维癌症模型对于理解癌症的进展和推进针对癌症的治疗药物至关重要。目前的体外癌症模型如 2D 培养和 3D 球形培养物、类器官模型，缺乏患者特异性肿瘤微环境、肿瘤异质细胞亚型和分子特征，无法模拟体内肿瘤的三维结构和异质性肿瘤微环境(TME)，限制了在研究中的应用。因此，在体外重建具有肿瘤异质性和个性化肿瘤微环境的癌症模型已成为癌症研究的关键问题。

组装体(assembloid)是由各种细胞类型或类器官合并、功能整合而产生的三维结构，是干细胞研究的前沿工具，为人类发育和疾病提供了有价值的见解。例如，膀胱肿瘤组合体在一定程度上准确地复制了尿路上皮癌的体内病理生理特征。几种3D方法来模拟肿瘤微环境，包括自组装球体、类器官共培养和器官型模型，但由于缺乏患者特异性肿瘤微环境、耗时的过程和批次内一致性不足，阻碍了它们的广泛应用。

中国清华大学的研究人员报告了一种创新的、患者特异性肺癌组装体（LCA，lung cancer assembloids）模型，可以高效、高通量地生产肺癌细胞组装体模型，文章“具有异质性肿瘤微环境的患者特异性肺癌组装体模型”发表在《Nature Communications》上。这种模型是通过基于微注射的液滴微流控技术，将患者肿瘤来源的 TME 细胞和​​肺癌类器官 (LCO) 均匀封装在具有良好细胞相容性的明胶甲基丙烯酰 (GelMA)-Matrigel 微凝胶内来实现的，利用高通量精确操作临床微样品可实现高通量生成肺癌组装体。研究表明， LCA 模型在大小、细胞组成和药物反应分析方面表现出良好的批次内一致性，不仅复制了原肿瘤的分子、细胞和功能多样性，而且准确地模拟了患者的临床结果，具有预测个性化治疗的潜力。能够高通量、批量生成患者特异性 LCA 模型，将为基础研究和个性化药物筛选方面提供更接近真实肿瘤的有效肿瘤模型，推进肺癌的联合治疗和个性化治疗，促进癌症研究的进步。

研究亮点

清华大学的研究人员系统地比较了肺癌组装体的药物检测结果和患者的实际临床结果，评估了肺癌组装体作为个性化药物测试的临床前模型的潜力。结果表明，肺癌组装体模型能够有效预测新辅助免疫治疗联合化疗和靶向治疗患者的临床治疗结果。

与肺癌类器官相比，肺癌组装体可以复制患者的肿瘤微环境，包括多种癌症相关成纤维细胞和肿瘤免疫微环境。由于肿瘤微环境的存在，肺癌组装体对化疗和靶向药物表现出与肺癌类器官不同的反应。在未来必须采用更大的样本量对肺癌类器官和肺癌组装体进行进一步的比较。

这些研究为精确创建癌症组装体提供了有价值的方法，并为癌症研究和个性化医疗提供了有前途的模型。值得注意的是，使用这种水凝胶生成的肺癌组装体能够在低温冻存和解冻过程维持对细胞和形状的伤害最小。这一观察结果表明，肺癌组装体模型有潜力被冻存并用于未来的研究工作。