外伤性脑损伤的新治疗靶点

　　

每年大约有150万美国人从创伤性脑损伤中幸存下来，他们的健康结果差别很大。这些损伤不仅会导致协调性丧失、抑郁、冲动和注意力难以集中，而且还会增加未来患痴呆症的风险。

对这种普遍疾病的治疗明显缺乏，促使格莱斯顿研究所的一组科学家在分子水平上揭示创伤性脑损伤是如何引发神经变性的，以及同样重要的是，如何针对这一过程来防止长期损害。

格莱斯顿研究所卡特琳娜·阿卡索格洛博士实验室的科学项目负责人Jae Kyu Ryu博士说:“我们着手解决一个基本问题，即受伤后大脑中究竟发生了什么，从而引发了破坏神经元的破坏性过程。”

据美国疾病控制中心(Centers for Disease Control)称，大多数创伤性脑损伤是由于跌倒、车祸或暴力袭击造成的，但也有许多是由于体育事故或爆炸等某些军事行动造成的。在每一种情况下，外力都足以移动颅骨内的大脑，导致血脑屏障的严重破坏，使血液进入。

“我们知道，在创伤性脑损伤后，大脑中存在一种特定的血液蛋白，纤维蛋白，但直到现在我们才知道它在损伤后的脑损伤中起着致病作用，”Ryu说，他领导了这项发表在《Journal of Neuroinflammation》上的研究。

Ryu和Akassoglou实验室的其他人长期以来一直在研究流入大脑的血液是如何引发神经系统疾病的，主要是通过劫持大脑的免疫系统，引发一系列有害的、通常是不可逆转的影响。纤维蛋白，一种通常有助于血液凝固的蛋白质，是罪魁祸首。

“在许多神经系统疾病中，大脑中的毒性免疫反应是由血液泄漏引发的，并驱动神经变性，”格莱斯顿大学的高级研究员、格莱斯顿大学和加州大学旧金山分校神经血管脑免疫学中心主任Akassoglou说。“中和大脑中的有毒免疫反应为神经系统疾病的新疗法铺平了道路。”

在阿尔茨海默氏症和多发性硬化症等疾病中，保护性血脑屏障的异常渗漏使纤维蛋白渗入负责认知和运动功能的区域，导致神经退化。但在这种情况下，创伤性脑损伤本身会导致血液渗入大脑。这项新研究首次表明，纤维蛋白会使好的免疫细胞变坏，引起危险的炎症，并释放杀死神经元的毒素。

Akassoglou通团队使用最先进的成像技术来研究小鼠的大脑，以及经历过创伤性脑损伤的人的大脑。他们还制作了一个完整的小鼠大脑的三维图像，显示了创伤性脑损伤中血脑屏障的渗漏和丰富的纤维蛋白。在小鼠和人类的大脑中，纤维蛋白与活化的免疫细胞一起存在。

“很明显，纤维蛋白正在激活这些免疫细胞，”Ryu说。“我们意识到，如果我们能够阻断纤维蛋白，就可以防止毒性作用，但我们必须以一种精确的方式做到这一点。”

该团队利用基因工具，在纤维蛋白中进行特定突变，可以阻止它激活免疫细胞，而不会影响蛋白质有益的凝血能力。这对于外伤性脑损伤尤其重要，因为已知在受伤前服用抗凝药物的患者中会发生大量的脑部出血。

Akassoglou的实验室之前开发了一种药物，一种治疗性单克隆抗体，它只作用于纤维蛋白的炎症特性，对血液凝固没有不利影响。这种纤维蛋白靶向免疫疗法可以预防小鼠多发性硬化症和阿尔茨海默病。这种首创的纤维蛋白免疫疗法的人源化版本已经在Therini Bio的1期安全性临床试验中。

“有一种治疗选择来中和神经系统疾病的血液毒性，这是令人兴奋的，”Ryu说。“未来的研究需要测试纤维蛋白免疫疗法对创伤性脑损伤的影响。”

格莱斯顿神经疾病研究所主任Lennart Mucke医学博士说:“这项研究确定了一种潜在的新策略，可以减少脑损伤的破坏性影响。脑损伤会对一个人的认知能力、情绪健康和运动技能产生深远的影响，影响到他们生活的方方面面。探索阻断纤维蛋白的促病作用是否可以改善脑部手术的结果，并在发生创伤性脑损伤后减少残疾，这将是一件有趣的事情。”