为什么斑马鱼可以再生心脏，而其他鱼类不能？

近日，犹他大学助理教授Jamie Gagnon领导的研究团队通过比较两种鱼类来解决心脏再生问题：斑马鱼和青鳉鱼，前者可以再生心脏，而后者不能。

　　

心脏病发作后，人类心脏上会留下一条永久的疤痕，而其他动物，包括一些鱼类和两栖动物，却能清除心脏疤痕组织，重新长出受损的肌肉。

科学家们试图弄清楚这种特殊能力是如何实现的，以此来推进心脏病患者的医学治疗，但鱼类和哺乳动物之间存在巨大的生理差异，使得研究很难进行。

近日，犹他大学助理教授Jamie Gagnon领导的研究团队通过比较两种鱼类来解决这个问题：斑马鱼和青鳉鱼，前者可以再生心脏，而后者不能。

斑马鱼 vs. 青鳉鱼

第一作者、犹他大学的Clayton Carey说：“我们认为，通过比较这两种心脏形态相似、生活在相似栖息地的鱼类，我们更有可能找到它们的主要区别。” 

研究团队还没能解开这个谜团，但这项研究为斑马鱼心脏再生过程中的分子和细胞机制提供了新的线索。“这两颗看起来非常相似的心脏实际上完全不同，” Gagnon说。

斑马鱼（Danio rerio）和青鳉鱼（Oryzias latipes）都是硬骨鱼家族中的成员，它们的共同祖先生活在数百万年前。两种鱼都长约4厘米，栖息在淡水中，都有双腔心脏。青鳉鱼原产于日本，斑马鱼原产于恒河流域。

非再生鱼类的存在为人们提供了一个机会来对比损伤后的不同反应，以便确定再生物种独有的细胞特征。Gagnon怀疑，心脏再生是所有硬骨鱼共同的祖先特征。那么，为什么有些鱼丧失了这种能力？

斑马鱼有着独特的横条纹，在美国一直是受欢迎的宠物。20世纪70年代，生物学家将斑马鱼作为研究脊椎动物胚胎发育的模式生物。

科学家们也很喜欢斑马鱼，因为它们可以在实验室里迅速繁殖，易于研究，而且非常耐寒。

冰冷探针冲击心脏

为了开展实验，Gagnon实验室使用了一种称为冷冻探针（cryoprobe）的装置，以模拟人类的心脏病发作，然后在特定的时间内取出心脏，了解两个物种的不同反应。

研究人员用一根铜线制作了冷冻探针，铜线在液氮中冷却到零下170摄氏度。他们在鱼的腹部切开微小的切口，露出它们的心脏，然后将探针放在心脏边缘23秒。

在95%的情况下，小鱼都能挺过这一过程，但时间并不长。3天或14天后，它们的心脏被提取出来，解离成单细胞溶液，然后进行RNA测序。利用这种时间分辨的心脏损伤反应单细胞图谱，他们可以寻找一些标志物来说明鱼类如何应对损伤。

“斑马鱼出现了一种典型的免疫反应，也就是干扰素反应，你可能会在病毒感染期间看到这种反应，”Carey说。“这种反应在青鳉鱼中完全不存在。”

这项研究记录了免疫细胞招募和行为、心外膜和内皮细胞信号，以及心脏结构和组成的改变等方面的差异。例如，青鳉鱼缺乏斑马鱼体内的某种心肌细胞。

如何修复受损的心脏

“我的直觉是，所有动物的祖先都能在受伤后再生心脏，但在不同类型的动物身上，这种能力丧失了，” Gagnon说。“我想知道为什么。为什么我们会失去这种伟大功能？”

这项研究表明，斑马鱼的再生能力与其免疫系统有关，但要确切了解其中的原因还需要更多的研究。例如，迁移到斑马鱼伤口部位的巨噬细胞要远远多于青鳉鱼。

与青鳉鱼不同，斑马鱼会形成短暂的疤痕，但不会钙化成坚硬的组织。

“如何处理这种疤痕才是关键，” Gagnon谈道。“我们认为，干扰素反应导致这些特化的巨噬细胞进入伤口部位，并开始促进新血管的生长。”慢慢地，新的肌肉取代受损的心脏组织，心脏也随之愈合。

研究人员希望，他们可以通过这些研究来建立知识库，以了解人类及其他动物为何失去了再生功能，然后利用这些知识在哺乳动物身上进行更有针对性的实验。也许有一天，这类实验可以在人类患者身上开展。

这项题为“Distinct features of the regenerating heart uncovered through comparative single-cell profiling”的成果于4月发表在《Biology Open》杂志上。