《Science》喝水被呛到为什么会咳嗽呢？

2021年获得诺贝尔奖的加州大学旧金山分校David Julius博士实验室的研究人员发现，喉咙里有一种神经内分泌细胞，它能感觉到什么时候有液体被吸入，或者什么时候有酸被反流，从而触发大脑产生咳嗽反射。这些发现有助于更好地理解这种咳嗽反射是如何随着年龄和疾病而减弱的，并有助于科学家开发预防肺炎或治疗某些类型慢性咳嗽的干预措施。

　　

当一口水进入“错误的管道”——流向肺部而不是肠道——就会引发无法控制的咳嗽。这是因为上呼吸道感觉到水，并迅速向大脑发出信号。当胃酸到达喉咙时，胃酸反流患者也会产生同样的咳嗽反射。

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主、加州大学旧金山分校(UCSF)生理学教授兼主席David Julius博士与实验室同事Laura F. Seeholzer博士合作的最新研究发现，喉咙中有一种罕见的细胞类型，可以感知液体被吸入或胃酸被反流。研究人员的研究详细说明了这些喉部和气管神经内分泌(NE)细胞是如何感知上呼吸道的水或酸，并通过释放化学信使来传递信息，这些化学信使会激活通往大脑的神经。

研究人员认为，这些发现可能有助于更好地理解这种咳嗽反射是如何随着年龄和疾病而减弱的，并有助于科学家开发预防肺炎或治疗某些类型慢性咳嗽的干预措施。朱利叶斯说:“这项研究不仅让我们深入了解了我们的身体是如何以这种令人惊讶的方式保护我们的气道的，而且更广泛地了解了内部器官是如何充当外部世界的守门人的。”

研究人员在《Science》杂志上发表了一篇题为“神经内分泌细胞启动保护性上呼吸道反射”的论文，他们在论文中总结道:“对NE细胞激活的分子机制的详细描述可能会揭示治疗咳嗽疾病或其他气道保护和过度反应性疾病的额外治疗策略。”

呼吸道必须防止吸入有毒物质，如食物和液体，或胃反流产生的腐蚀性酸，”作者写道。呼吸道保护是由反射作用介导的，如咳嗽、吞咽或呼吸暂停。然而，他们指出，这些反射功能障碍会促进异物吸入肺部，这是发病率和死亡率的主要原因。

NE细胞遍布呼吸系统和消化系统，具有双重作用。像内分泌细胞一样，它们产生和释放激素，像神经元一样，它们也发送和接收电子信息。虽然气道神经内分泌细胞被认为是一种特殊的感觉上皮细胞，通过与附近的神经末梢交流来调节呼吸行为，但研究小组继续说，“它们在健康的肺、气管和喉部中的功能特性和生理作用在很大程度上仍然未知。”

在报道的小鼠研究中，领导这项新工作的加州大学旧金山分校Julius实验室博士后Seeholzer开发了从肺、喉、上气管和下气管中分离微小且非常罕见的NE细胞的方法，并表征了不同细胞群的分子细节。

Seezholzer指出:“我们对这些细胞在肺部的作用有所了解，但对上呼吸道却一无所知。我们知道它们存在于喉部的唯一原因是，有些人在喉部患上了非常罕见的神经内分泌肿瘤。”她研究了每个细胞中活跃的基因，以及什么刺激导致细胞释放化学信号。结果表明，与来自肺部的NE细胞不同，在气管和喉部发现的那些细胞对压力变化没有反应。通过使用电生理学、钙显像和组织学评估等技术，研究人员发现，与肺相比，“气管和喉部的NE细胞对机械刺激基本上没有反应。”

然而，气道NE细胞确实对水和酸释放信号。水流入错误的管道’和胃酸反流是两种常见的有害刺激，会引发保护性气道反射。他们在小鼠组织中的钙成像研究表明，水和酸强有力地激活了气管和喉部的NE细胞。

Seeholzer还在小鼠的分离组织中证明了新神经细胞如何将这些信息直接传递给通向大脑的感觉神经元。综合结果显示，“喉部或气管NC细胞释放的ATP激活了支配气道的神经纤维，”Julius说。“我们真的很想知道是什么让这些细胞滴答作响。之前没有人证明过这些细胞与感觉神经元对话，我们想追踪整个信息轨迹。”

此外，Seeholzer还表明，激活活老鼠体内的这些NE细胞会使动物吞咽和咳嗽，这是保护我们肺部的重要反射。另一方面，完全缺乏NE细胞的小鼠对气道中的水没有反应。该研究的作者写道:“我们使用了两种基于直系白喉毒素的方法来基因消融NE细胞和假定的酸敏感III型喉味觉细胞，使用这两种遗传策略，我们发现与在同窝对照小鼠中观察到的相比，在NE细胞消融后，水和酸引起的燕子更少。”

Seeholzer说，新的发现表明喉部和气管的NE细胞类似于味蕾或耳毛;它们本身不是神经细胞，但它们与向大脑发送感觉信息的神经相连。“如果你曾经有过吸水或胃酸反流的经历，你就会知道这两种情况都非常痛苦;你会立即咳嗽和呕吐，并试图清理你的呼吸道，”Seeholzer说。“现在我们更好地了解了身体是如何触发这种反应的，我们的工作揭示了气道内神经细胞的广泛分子和生物物理多样性，并揭示了这些特化的可兴奋细胞作为激活保护性反应的哨兵的机制。”

随着年龄的增长，咳嗽反射往往变得不那么敏感，这使得老年人和患有某些疾病的人更容易将液体吸入肺部并患上肺炎。研究人员指出:“吞咽困难和吸入肺部导致了各种年龄段和临床环境中的发病率和死亡率，特别是在老年人和/或患有中风或神经退行性疾病等损害运动功能的疾病的患者中。”

对NE细胞如何与咳嗽反射相关的新认识可能最终导致增加敏感性和防止这种吸痰的方法。针对这些细胞也可以治疗一些人与胃酸反流相关的慢性咳嗽。他们指出:“我们的工作现在提出了NE细胞和嘌呤感觉传入之间的功能相互作用有助于疾病症状的可能性。”

Seeholzer说:“需要做更多的工作来更好地了解新神经细胞是如何随着疾病、吸烟或衰老而发生变化的。”Seeholzer正在与加州大学旧金山分校的临床医生合作进行下一阶段的研究。