电镜揭示关键听觉受体GPR156的组成型活性背后的结构动力学

韩国浦项科技大学生命科学系Yunje Cho教授领导的国际研究团队，揭开了一种与听力相关的特定受体蛋白的神秘面纱。

　　

内耳深处是负责声音探测的耳蜗和负责平衡的前庭器官。这些区域内的细胞含有一种叫做GPR156的C类孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)。一般情况下C类G蛋白偶联受体(GPCR)是通过激动剂与胞外结构域(ECD)结合、使跨膜结构域(TMDs)重排而激活、与细胞内的G蛋白结合实现信号传递。但GPR156是一种C类孤儿型G蛋白偶联受体，它的特别之处在于缺乏胞外结构域并具有组成活性。GPR156即使在没有外部刺激的情况下也表现出持续的组成型活性，在维持听觉和平衡功能方面发挥着关键作用。GPR156-G_i 信号受损会导致听力丧失。揭示GPR156的结构和功能复杂性，有望为先天性听力障碍患者设计干预措施。

韩国浦项科技大学生命科学系Yunje Cho教授参与领导的国际研究团队利用冷冻电子显微镜(cryo-EM)分析了G_o-free和G_o-coupled状态下的GPR156的低温电镜结构，获得了前所未有的分辨率。他们发现在GPR156二聚体的每个跨膜结构域内都有一个内源性磷脂分子。结合了磷脂分子的GPR156二聚体与Gα的不对称结合能够在不改变二聚体构象的情况下重组了细胞内第一和第二环以及伸长跨膜7 (TM7)的羧基末端部分，改变第七螺旋结构的灵活性，促进与G蛋白的结合，并协调信号激活以检测声音。这项研究揭示了GPR156是磷脂信号的换能器，它的组成型活性源于它与细胞膜中丰富的脂质相互作用使得它与细胞质中的G蛋白结合时触发结构变化，可以说是细胞膜丰富的磷脂分子的持续结合和G蛋白诱导的细胞跨膜重塑为GPR156的组成型活性提供了基础。研究揭开了GPR156结构动力学和激活机制的关键一步。研究结果最近发表在《自然结构与分子生物学》的网络版上。

先天性听力和平衡障碍困扰着许多人。我希望我们的研究将为突破性的治疗和药物发现铺平道路，以减轻他们的痛苦。”——浦项工业大学赵允济教授