基于细胞学的深度学习预测未知原发癌症的肿瘤起源

基于4家医院57,220例胸腔积液和腹水的细胞学图像，深度学习模型对肿瘤起源的预测具有较高的准确性，当患者的治疗与模型预测的肿瘤起源一致时，该模型具有预后价值。

　　

未知原发部位的癌症由于其难以捉摸的性质，给诊断带来了挑战。许多CUP表现为胸膜和腹膜浆液积液。利用来自四家三级医院的57,220例细胞学图像，我们开发了一种使用细胞学组织学(TORCH)进行肿瘤起源分化的深度学习方法，该方法可以识别恶性肿瘤并预测胸水和腹水的肿瘤起源。我们在三个内部(n = 12,799)和两个外部(n = 14,538)测试集上检查了它的性能。在内部和外部测试集中，TORCH的受试者工作曲线下面积值在癌症诊断0.953 ~ 0.991之间，在肿瘤起源定位0.953 ~ 0.979之间。TORCH准确预测原发肿瘤起源，前1名准确率为82.6%，前3名准确率为98.9%。与病理学家的结果相比，TORCH具有更好的预测效果(1.677比1.265,P < 0.001)，显著提高了初级病理学家的诊断评分(1.326比1.101,P < 0.001)。初始治疗方案与torch预测的起源一致的CUP患者比给予不一致治疗的患者有更好的总生存期(27个月对17个月，P = 0.006)。我们的研究强调了TORCH在临床实践中作为一种有价值的辅助工具的潜力，尽管需要在随机试验中进一步验证。

未知原发部位的癌症(CUP)是一组通过组织病理学鉴定为恶性转移的恶性疾病，但其起源无法通过标准基线诊断方法确定。据估计，在人类诊断的所有癌症中，CUP占3 - 5% 。腺癌是最常见的病理类型，其次是鳞状和未分化癌。尽管采用了多种联合化疗，但大多数患者预后非常差，只有20%的患者能达到10个月的中位生存期。CUP通常具有早期播散、临床病程侵袭性和累及多器官的特点。免疫组织化学通常被用作预测其可能起源的关键手段;然而，不到30%的CUP病例可以通过大约20种不同的免疫染色亚单位的混合来确定，因此CUP仍然是临床医生的一个棘手问题。病理学家和肿瘤学家对原发部位的准确预测是有效和个性化治疗的重中之重。

在新诊断为CUP的患者中，相当一部分存在胸膜或腹膜转移。胸腔和腹腔浆液腔是孤立肿瘤细胞转移倾向高的部位(扩展数据图1)。在胸腔积液或腹水中发现的游离肿瘤细胞或植入团簇是一些实体肿瘤IV期的有力证据。据报道，7-20%的呼吸或胃肠道肿瘤患者诊断为胸膜和腹膜积液，其中许多患者并发腹膜或胸膜癌。既往研究显示，浆液性积液可在无癌症病史的情况下发展，10%的恶性积液患者可表现为癌症的初始表现。腹膜或胸膜细针穿刺细胞学检查通常是诊断胸腹转移的关键方法(扩展数据图2)。然而，大多数情况下，病理学家可以通过细胞学涂片直观地区分腺癌和鳞状癌，但不能区分肿瘤细胞的起源。因此，精确的细胞学评估可能有助于对CUP合并胸膜或腹膜转移的患者进行适当的管理，指导最佳治疗策略，避免不必要的手术，进一步延长总生存期27,28,29。

基于深度卷积神经网络的计算机化分析最近越来越多地作为一种辅助技术应用于病理诊断领域。数字病理学已经应用于各种图像处理和图像分类任务，包括低水平的物体识别和高水平的疾病预后或治疗反应预测。先前的研究报道了人工智能(AI)模型在乳腺癌淋巴结转移的检测、前列腺癌Gleason分级的预测和胃癌可能性的解释等方面与病理学家的表现相当。Lu等人还报道了一种人工智能模型，该模型显示了作为使用全幻灯片图像预测CUP起源的诊断辅助工具的潜在益处。然而，这些算法主要集中在组织学或整片图像上;一种能够解释细胞学成像数据以预测肿瘤起源的深度学习模型很少有报道37。在常规临床实践中，组织学和细胞学病理学在肿瘤起源的追踪方面有不同的应用场景。当可以通过手术或穿刺活检获得标本时，使用组织学检查，这些类型的标本提供更丰富的诊断信息。细胞学检查主要适用于不能手术或不能耐受穿刺活检的晚期癌症患者25,38。在这种情况下，胸膜和腹膜浆液标本有助于肿瘤起源的定位，因为它们很容易获得。然而，采样不足(低细胞收获)，细胞变性或异型性以及解释的检查员之间的差异是诊断准确性不理想的主要原因。需要应用人工智能辅助图像分析等新技术来提高肿瘤检测能力。据我们所知，目前还没有研究过人工智能在利用胸水和腹水细胞学图像预测癌症起源方面的应用。

在这项研究中，我们的目的是建立一个诊断模型，以预测癌症和胸腔积液或腹水转移的患者广泛的癌症起源。我们的人工智能系统的性能通过来自几个独立测试集的大规模细胞学涂片病例进行检查和验证。