雄激素调控性别差异的分子细胞基础

　　

4月10日，国际学术期刊Nature在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究组、陈洛南研究组与北京大学白凡研究组和深圳湾实验室于晨研究组合作研究成果：Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution。该研究工作系统性地解析了雄激素调控性别差异的分子细胞基础。

在生物的进化历程中，性别是最为基本、最为重要的生物特征之一。性别差异广泛存在于人类的发育、生理和疾病发生发展进程中。比如绝大多数的非生殖系统癌症高发于成年男性，与之相反，自身免疫性疾病则相对高发于成年女性。性别差异与多种遗传和环境因素之间具有重要关联，其中，雄激素水平的差异一直被认为是导致性别差异的重要因素之一。然而，“雄激素如何调控性别差异？”仍不清晰，而且疾病诊疗的过程中雄激素水平与性别差异等因素未被足够重视。因此，亟需解析雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，探索雄激素对性别差异性疾病的发生发展调控机制。这对开发新型针对雄激素和性别差异性疾病的诊疗策略具有重要意义。

为了深入解析雄激素在性别差异中所扮演的角色，研究人员对雄性小鼠分别进行了摘除睾丸的去势手术处理和对照组模拟手术处理，对雌性小鼠分别进行了外源添加雄激素处理和对照组（溶媒）处理。研究人员首先对这四种小鼠的器官重量进行了比较，发现泪腺、唾液腺和肾脏的重量在雄鼠中更大且受到雄激素正向调控，而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大且受到雄激素负向调控。这些数据提示了雄激素在器官大小的稳态维持中扮演着重要角色。为了进一步解析雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，研究人员对以上四种小鼠的17个器官分别进行了单细胞转录组测序，绘制了首张用于系统性研究雄激素功能和性别差异的小鼠多器官单细胞图谱。

鉴定雄激素在每种细胞类型中的分子靶点对于理解雄激素塑造性别差异的功能具有重要意义。研究人员对17种器官中的所有细胞类型进行了基因表达分析，从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱基因表达上存在的性别差异。研究人员在每种细胞类型中定义了其表达水平受雄激素调控且具有性别差异的基因（androgen-associated sex-biased DEG，AASB-DEG）。在AASB-DEG中鉴定到了Egfr、Fos和 Fosb等增殖分化调控因子，以及Ccl3、Il33和 Ccl4等免疫调控因子。值得注意的是，靶向雄激素信号通路的多种抑制剂已经广泛应用于前列腺癌临床治疗，因此这些AASB-DEG具有直接作为治疗性别差异性疾病关键靶点的潜能。

细胞组成对于机体的稳态维持和疾病发生发展至关重要。研究人员对17种器官中细胞组成进行了解析，发现与分子水平的表型相一致，从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱细胞比例上存在的性别差异。研究人员特异性分析了所有器官的免疫细胞组成，并且定义了其比例受雄激素调控且具有性别差异的免疫细胞类型（androgen-associated sex-biased immune cell type，AASB-immune cell type）。在AASB-immune cell type中，研究人员注意到ILC2的比例在雌性小鼠中较高、添加雄激素后则降低、去除雄激素后则升高，且该表型在多个器官之间具有保守性。ILC2在主要免疫细胞类型中具有最高的雄激素受体（androgen receptor，AR）表达水平，为雄激素直接作用于ILC2提供了分子基础。

研究人员基于构建的单细胞图谱对UK Biobank数据集中的性别差异性疾病与细胞类型进行了关联分析，鉴定了这些疾病的潜在细胞靶标。性别差异性疾病的潜在致病基因表现出了MHC分子的显著富集，提示了MHC分子在性别差异性疾病中的重要角色。研究人员发现雄激素能够在多种器官和细胞中调控MHC分子的表达水平。这些发现进一步为通过靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了理论支撑。

综上，本研究系统性证明了雄激素在性别差异中扮演着重要角色，并深入解析了雄激素调控性别差异的分子和细胞基础，鉴定了雄激素对于免疫分子和免疫细胞的重要调控作用，为理解性别差异性疾病的发生发展机制和靶向雄激素信号通路的潜在临床应用提供了重要理论基础。

分子细胞卓越中心副研究员李飞、北京大学博士后邢旭东、分子细胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大学博士后王湘铭、分子细胞卓越中心博士研究生戴鹏飞和韩铭为该论文共同第一作者。分子细胞卓越中心高栋研究员、北京大学白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员为该论文共同通讯作者。这项工作获得了国家自然科学基金、科技部、中国科学院及上海市科委的基金支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07291-6

雄激素调控性别差异的分子细胞基础