《Nature》转动癌症的齿轮，发现癌症形成的关键驱动因素

根据斯坦福大学医学研究人员领导的一项国际研究，DNA小圆圈是癌症形成的关键驱动因素。

　　

癌症的发展和治疗抵抗性与其基因组不稳定性密切相关，其中一个关键因素是癌基因在细胞外染色体DNA（ecDNA）上的扩增。这种扩增现象与癌症患者的不良预后有关。然而，目前尚不清楚ecDNA是基因组不稳定性较晚的表现，还是从异型增生到癌症转变过程中的早期事件。

根据斯坦福大学医学研究人员领导的一项国际研究，这些DNA小圆圈竟然是癌症形成的关键驱动因素。染色体外DNA或ecDNA，通常含有称为癌基因的癌症相关基因。因为它们可以在细胞中大量存在，它们会传递一种超负荷的生长信号，这种信号可以覆盖细胞的自然编程。研究人员发现，它们还含有可能抑制免疫系统对新生癌症反应的基因。

先前的研究表明，这种圆圈在人类癌症中广泛存在，但在健康细胞中很少发现，主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞在每次细胞分裂前越来越多地搞混了复制DNA所需的复杂步骤。但这项新研究表明，即使在癌前细胞中也能发现这种圆状多晶体，它们的存在会启动癌变。研究人员认为，阻止它们的形成，或者阻止它们对携带它们的细胞的影响，可能会阻止癌症的发展。Paul Mischel说:“这项研究对我们理解ecDNA在肿瘤发展中的作用具有深远的意义。它显示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。这对早期诊断使患者处于危险中的癌前病变具有重要意义，并且随着治疗方法的发展，它强调了早期干预的潜力。”Mischel是这项研究的六名资深作者之一，该研究发表在4月12日的《Nature》杂志上。

为了深入理解ecDNA的发展，科学家分析了来自食管腺癌（EAC）或Barrett食管患者的全基因组测序（WGS）数据。这些数据包括了剑桥大学收集的Barrett食管监测和EAC队列中的206个活检样本。同时，还分析了来自Fred Hutchinson癌症中心的80名患者的多区域、双时间点活检的WGS和组织学数据，这些患者后来发展为EAC。

在剑桥的队列中，与Barrett食管相关的早期阶段EAC（24%）相比，晚期EAC（43%）的ecDNA频率有所增加，这表明ecDNA可能在癌症进展过程中形成。在Fred Hutchinson癌症中心的队列中，发展为EAC的患者中有33%至少有一个食管活检样本在EAC诊断前或诊断时含有ecDNA。在癌症诊断前的活检样本中，后来发展为EAC的患者样本中ecDNA的水平高于未发展为EAC的患者样本。

发现ecDNA包含多种癌基因和免疫调节基因。此外，随着疾病阶段的进一步发展，ecDNA显示出拷贝数的增加和结构复杂性的提高。研究结果表明，ecDNA可以在从高级别异型增生到癌症的转变过程中早期发展，并且ecDNA在正向选择下逐渐形成和演化。

这些发现对于癌症的早期检测和治疗具有重要意义。了解ecDNA的形成和演化机制可能有助于开发新的癌症诊断工具和治疗策略。例如，监测ecDNA的存在和变化可能为癌症的早期发现提供新的生物标志物。此外，针对ecDNA上的特定癌基因或免疫调节基因的治疗可能有助于克服癌症的治疗抵抗性，提高治疗效果。

未来的研究需要进一步探索ecDNA在不同类型癌症中的作用，以及它们如何影响癌症的发展和治疗结果。此外，研究ecDNA的形成机制和它们如何影响细胞的基因表达和功能，将有助于更好地理解癌症的分子基础，并为癌症的个性化治疗提供新的策略。随着对ecDNA的深入研究，期待能够为癌症患者带来更有效的预防、诊断和治疗方法。

在癌前细胞中含有ecDNA的人患癌症的可能性是其他人的20到30倍。这是一个巨大的增长，这意味着我们真的需要关注这个问题。因为我们还发现一些ecDNA携带影响免疫系统的基因，这表明它们也可能促进早期免疫逃逸。

破译ecDNA在癌症中的作用是国家癌症研究所和英国癌症研究所在2022年授予的四项癌症大挑战之一。“大挑战”计划的启动是为了将来自世界各地的研究人员聚集在一起，解决任何一个小组都无法解决的复杂研究课题。Mischel获得了2500万美元的奖金，以带领一个国际研究团队更多地了解这些圆圈。但首先，他们必须抛弃一些指导该领域近200年的关键遗传原理。