Science解开了噬菌体如何使致病菌失效的古老谜团

　　

研究人员利用荧光显微镜、低温电子显微镜和计算模拟确定了蛋白质结构和相互作用。

细菌感染对农业和医药构成了重大挑战，特别是随着耐抗生素细菌病例的不断增加。作为回应，德克萨斯农工大学农业生物研究所的科学家们正在阐明细菌感染病毒使这些病原体失效的方式，并开创了新的治疗方法的可能性。

在他们最近发表在《科学》杂志上的研究中，来自德克萨斯农工大学农业学院和生命科学系生物化学和生物物理系的Lanying Zeng教授和Junjie Zhang副教授详细介绍了噬菌体使细菌失活的精确机制。

合作的努力还包括:Yiruo Lin博士，德克萨斯A&M工程学院计算机科学与工程系研究助理教授。Matthias Koch博士是德克萨斯A&M艺术与科学学院生物系的助理教授。Zemer Gitai博士和Joshua Shaevitz博士分别是普林斯顿大学分子生物系和物理系的教授等人。

该团队共同努力，解释了自20世纪70年代初以来科学家们一直试图理解的一系列相互作用。需要新的治疗方法铜绿假单胞菌是一种可以引起血液、肺部感染的细菌，偶尔也会引起身体其他部位的感染。这些感染在经常遇到耐药细菌的医疗机构中尤其常见。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，2017年住院患者中有3万多例耐多药铜绿假单胞菌感染。耐抗生素假单胞菌感染的流行使其成为噬菌体治疗的实用焦点，这是一种使用噬菌体或噬菌体的治疗方法，德克萨斯A&M噬菌体技术中心的研究人员正在探索作为典型药物的替代品。

Zeng和Zhang是该中心的联合主任，他们与动物科学系副教授Jason Gill博士一起，正在通过深入研究噬菌体的结构和机制，探索噬菌体的用途，甚至超越了噬菌体治疗。铜绿假单胞菌能够在彼此之间传播抗微生物基因，并四处移动，形成难以处理的生物膜结构，其中一个因素是一种被称为菌毛的附属物，它以拉丁语中的矛命名。这些圆柱形结构从细菌表面延伸出来。

一些噬菌体通过附着在细菌毛上，让细菌把噬菌体拖到表面，在那里噬菌体可以开始感染细菌。在他们发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员利用荧光显微镜、低温电子显微镜和计算模型一步一步地研究了这一过程，该研究由德克萨斯A&M大学的研究生Jirapat Thongchol和Zihao Yu共同撰写。

他们观察了一种名为PP7的噬菌体是如何附着在菌毛上感染铜绿假单胞菌的，然后菌毛收缩并将噬菌体拉到细胞表面。在病毒进入的地方，菌毛弯曲并折断，菌毛的丢失使铜绿假单胞菌感染自身宿主的能力大大降低。正在进行的研究这项工作是之前在2020年发表的研究的延续，当时Zeng的团队发现了一种噬菌体，它可以类似地破坏大肠杆菌细胞的菌毛，防止细菌彼此共享基因——这是抗生素耐药性传播的一种常见方式。

《科学》杂志对假单胞菌的研究是该团队最近一系列研究的一部分。上个月，他们在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了另一种细菌不动杆菌(Acinetobacter)与感染它的噬菌体之间相互作用的研究结果。预计下个月发表的另一项研究将涵盖第三种细菌属和其他噬菌体。该团队在确定精确蛋白质结构和分子相互作用方面取得的进展，是通过AgriLife研究公司的新型低温电子显微镜实现的。该显微镜于2022年底在德克萨斯州农工大学开放，可以在原子水平上解析结构。

“在我们早期对大肠杆菌的研究中，我们并没有真正深入探讨其机制，”Zeng说。“在我们对假单胞菌的研究中，我们能够更多地解释到底发生了什么，包括菌毛脱落的力量和速度，并理解这种情况发生的原因和方式。”

医学用途这项正在进行的研究可能在治疗抗菌感染方面具有重要意义。医生不需要像噬菌体疗法那样使用噬菌体来杀死细菌，而只需让病毒解除细菌的武装，这可能会给免疫系统一个自己对抗感染的机会，或者让医生用较低剂量的抗生素来治疗病人。

“如果你只是杀死细菌，你就破坏了细胞，它们就会从细胞内部释放有毒物质到宿主体内，”Zhang说。“我们的方法是使用一种特殊类型的噬菌体来解除细菌的武装。我们通过切断这个附属物来消除它们交换耐药基因或四处移动的能力。”

噬菌体科学家团队表示，他们将继续寻找类似的噬菌体抑制致病菌毒力的例子。“我们正在采取协同的方法，我们正试图了解这种噬菌体的普遍机制，以及它们如何能够影响其他类型的细菌。这就是我们合作努力的总体目标:努力解决多重耐药细菌的问题。”