揭示RNA修饰在HIV-1存活和复制中的关键作用

　　

一项新的研究发现，HIV-1 RNA基因组中的一种化学修饰(其功能一直是科学界争论的问题)现在被证实是病毒在感染宿主细胞后存活和繁殖能力的关键。

这种对HIV-1 RNA的改变是一种微小的化学修饰，对RNA的腺苷组成部分m6A进行修饰，是所有生命形式中常见的RNA编辑过程，涉及改变基因表达和蛋白质产生。功能效应通常代表细胞解决方案，但在某些情况下，导致疾病。

俄亥俄州立大学的研究人员通过发展技术进步来观察HIV-1 RNA的全长，发现m6A修饰几乎只发生在HIV-1 RNA基因组上的三个特定位置上——在总共242个可以容纳m6A的潜在位点中——这三个m6A在病毒复制中至关重要。这一发现表明，冗余是系统内置的，进一步的分析表明，HIV-1确实是这种情况。

“这些位点对于产生病毒蛋白质和产生病毒基因组RNA非常重要，”资深研究作者Sanggu Kim说，他是俄亥俄州立大学兽医生物科学副教授和逆转录病毒研究中心的研究员。

“一个有趣的问题是，为什么艾滋病毒维持多个m6A?我们的结论是，m6A是如此重要，以至于HIV想要有多个m6A来实现冗余。如果它丢失了一个或两个，没关系。如果这三者都输了，那就有问题了。”

尽管任何与这项工作相关的药物开发都需要数年时间，Kim说，这一发现表明，针对特定位点的m6A修饰可能是设计一种重要的HIV感染新疗法的基础。

这项研究今天(2024年4月11日)发表在《Nature Microbiology》杂志上。

HIV-1是人类免疫缺陷病毒中最常见的一种，它攻击免疫细胞并利用它们复制自身。根据美国疾病控制与预防中心2023年的报告，美国估计有120万人感染艾滋病毒。

这种病毒是一个很好的例子，说明为什么近年来对RNA修饰的研究受到了很多关注。RNA曾经被认为是DNA基因和维持生命的蛋白质之间的“中间人”，现在人们知道它不仅包含遗传信息，还具有重要的功能——部分原因是伴随其信使任务的化学修饰。俄亥俄州立大学兽医生物科学副教授、逆转录病毒研究中心研究员Sanggu Kim说：“特别是因为艾滋病毒是一种RNA病毒，它的RNA基因组非常紧凑，它必须在它的RNA基因组中编码所有的生存信息——它不仅使用核苷酸序列，而且使用RNA的所有化学和结构特征作为编码来执行它对宿主细胞的感染。我们知道RNA功能的每个方面都非常重要，但我们并不真正知道RNA的这些化学和结构修饰是如何调节病毒感染的。”虽然已知m6A (N6-甲基腺苷的缩写)修饰存在于HIV-1中，但之前的研究得出了相互矛盾的结果，即它是对病毒有益还是有害，主要是因为它的位置未知，而且了解其作用的努力是基于敲除宿主细胞基因，而不是使病毒基因组本身发生突变。

Kim和他的同事使用并改进了一种叫做纳米孔直接RNA测序的技术来观察HIV-1的RNA基因组的全长，因为RNA是一种出了名的不稳定和复杂的分子，所以观察起来很棘手。

该团队首先发现了三个m6A的修改和它们的具体位置。从那里，研究人员分析了具有不同m6A修饰集合的单个RNA分子，包括具有多个m6A的分子和仅具有三个m6A中的一个的分子。他们发现，任何m6A修饰的集合，无论m6A的数量或位置如何，都会产生类似的功能变化。然而，这三种物质的去除对病毒造成了毁灭性的影响——这是一个确凿的证据，表明这些m6A是多余的。

“到目前为止，我们还不知道哪些核苷酸被修改了，它们是如何起作用的，以及它对病毒或细胞有多重要。我们的论文解决了这些重要问题的关键，”Kim说。

他说:“如果它们以同样的方式发挥作用，为什么艾滋病毒需要这三种修改呢?我们的研究首次表明，HIV-1在RNA水平上利用了这种独特的、重要的机制来实现其进化利益。”

几乎所有现有的HIV药物都能阻断病毒复制，但没有药物能抑制病毒RNA和蛋白质的产生。关于HIV-1的RNA修饰还有更多需要了解的，但Kim说这项工作暗示了开发针对这些后期步骤的治疗方法的潜力。