肿瘤硬度对三阴性乳腺癌扩散性的影响：软肿瘤使扩散更具侵袭性

澳大利亚研究人员发现原发肿瘤微环境的生物力学特性对三阴性乳腺癌细胞的转移能力有重要影响。了解肿瘤硬度差异的原因和后果将使我们能够更好、更全面地了解肿瘤生态系统的运作方式。

　　

原发性肿瘤存在机械异质性——比如硬度差异，这种差异在短期和长期对癌细胞生长、转移扩散和继发部位转移中有什么影响、发挥哪些作用？了解其中的机制对于开发癌症治疗的新型疗法很重要。以三阴性乳腺癌(TNBC)为例，这种具有很强的侵袭性、缺乏三种受体(雌激素、黄体酮和HER2蛋白)而很难被靶向治疗的肿瘤硬度不一样，新的研究发现，较软肿瘤细胞更具攻击性，针对癌细胞代谢的药物可能有益于转移性三阴性乳腺癌患者的治疗。

先前观点

由基质重塑改变（例如胶原蛋白密度增加、交联和硬化）驱动的肿瘤微环境硬度改变是疾病进展的驱动因素之一。大约二十年前有研究首次证明非致瘤细胞可以通过简单地操纵细胞外硬度获得致瘤特性。与野生型小鼠相比，乳腺脂肪垫内的高密度胶原蛋白（使用 Col1a1 突变小鼠）与硬度增加相关，并导致肿瘤的发生和进展增强。这种对硬度的恶性转化后来被归因于 Rho/ROCK 通路的激活，导致大量下游信号传导变化，包括 YAP/TAZ 易位和 Src 驱动的磷酸化信号传导变化许多细胞途径。有报告甚至发现肿瘤硬化对基质细胞群的影响，对癌细胞具有相互的促肿瘤作用，从而导致疾病进展。

相反观点

相反，也有少数报告提出，软的微环境对疾病进展可能具有促肿瘤作用。来自澳洲加文医学研究所的一项新研究发现，三阴性乳腺肿瘤的硬度控制代谢“生存开关”，可以显著影响癌细胞扩散到其他器官的侵袭性。与原发肿瘤较硬的小鼠相比，原发肿瘤较软、顺应性较高的小鼠具有明显更多且更广泛的转移灶。“我们的研究表明，软组织环境中的三阴性乳腺癌细胞在扩散到其他器官时能够更好地存活下来，并且它们开启了另一种代谢形式来做到这一点，”副教授Cox是加文大学基质与转移实验室的负责人，也是发表在《Advanced Science.》上的这项研究的高级作者。这项研究进一步证明，原发肿瘤的生物力学特性对转移过程的各个阶段产生不同的影响，并进一步揭示了β1整合素在癌症进展和转移中的多效性。

研究小组利用硬度可调模型系统模拟乳房肿瘤中典型的硬度范围，研究了三阴性乳腺癌细胞对环境物理硬度的反应。当注射到小鼠模型中时他们发现，与来自刚性肿瘤环境的癌细胞相比，暴露于较软微环境的癌细胞更能在继发组织中定植，癌细胞转移到新部位的可能性高达11.8倍。暴露于较软微环境的TNBC细胞内脂肪酸代谢的增强驱动了细胞存活率的提高。研究还表明，通过整合素β1阻断抗体解偶联的细胞机械传感，在体外和体内都能有效地使坚硬的TNBC细胞表现得像柔软的TNBC细胞一样。这项工作首次表明，较软的肿瘤微环境可能给TNBC细胞提供更大的代谢灵活性和赋予离散细胞生存优势，而促进疾病结果的变化。

肿瘤的机械特性是如何使癌细胞在扩散到其他器官后更好地存活下来的。

细胞能量学在肿瘤进展中的作用越来越受到重视。众所周知，癌细胞会调整它们的代谢谱，以最好地适应转移级联的每个独特阶段。癌细胞的首选能量来源是葡萄糖，它们也储存脂质作为内部燃料储备——这是一种更有弹性的能量途径。在细胞和小鼠模型中进行的研究表明，微环境硬度的变化会促使乳腺癌细胞发生显著的代谢变化、以及线粒体代谢和底物利用的变化：较软的肿瘤环境，可以使三阴性乳腺癌细胞储存额外的脂质能量并在转移过程中使用这些能源来生存。软性微环境肿瘤细胞偏向以脂滴形式储存显着更多的脂质，而且这些细胞的代谢也更加活跃，通过柠檬酸循环增加脂质代谢。软环境改变了癌细胞对“燃料”的偏好，替代燃料储备(特别是在营养贫乏的环境中)能辅助弥散性癌细胞并促进细胞存活，提高了癌细胞在体内扩散的持久性。这种代谢灵活性为癌细胞扩散和生存提供了关键优势。研究将脂肪酸氧化能力的增强与定植能力的增强联系起来。最后，通过使用整合素 β1 抑制性抗体破坏细胞-基质相互作用并模拟较软的微环境，作者证明可以改变接种在刚性基质上的细胞的细胞能量代谢模式，使之接近在较软基质上的培养细胞。在乳腺癌转移的体内模型中抑制 β1 整合素可促进转移，致增强细胞增殖能力，致瘤性。研究为 β1 整合素在癌症进展和转移中的多效性提供了重要的线索。

“这种使用葡萄糖和脂肪作为能量来源的转变使细胞能够更好地在通过血液流动和在全身范围内定植、在新肿瘤部位的机械压力下生存，”第一作者Elysse Filipe博士说，“通过阻断三阴性乳腺癌细胞的脂质代谢，我们能够‘饿死’它们的高能量需求，并减少细胞模型中的转移。”“我们的研究结果强调，三阴性乳腺癌的物理特性随着癌症的进展而动态变化，深刻地影响了癌症的扩散能力。”“这些发现揭示了三阴性乳腺癌的脆弱性——转移细胞依赖不同的燃料来源来满足它们的高能量需求。”“这项研究强调了在设计侵袭性癌症的新疗法时考虑肿瘤内部和肿瘤之间的机械多样性的重要性。我们现在计划探索将靶向代谢抑制剂与现有疗法配对是否可以限制转移并改善三阴性乳腺癌患者的预后。”