意想不到的细胞可能会传播COVID-19

斯坦福大学医学院的科学家们发现，一种以前被忽视的免疫细胞类型可以让SARS-CoV-2增殖。这一发现对预防严重的COVID-19具有重要意义。

　　

最容易被SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)感染的肺细胞类型，并不是以前认为最脆弱的那种。更重要的是，病毒通过一种意想不到的途径进入这个易感细胞。医疗后果可能很严重。

斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种被称为间质巨噬细胞的免疫细胞在从一个仅仅令人烦恼的COVID-19病例到潜在致命病例的关键转变中发挥了作用。间质巨噬细胞位于肺部深处，通常保护珍贵的器官，除此之外，吞噬病毒、细菌、真菌和灰尘颗粒，这些病毒、细菌、真菌和灰尘颗粒沿着我们的呼吸道向下移动。但正是这些细胞，研究人员在4月10日在线发表在《Journal of Experimental Medicine》上的一项研究中表明，在构成肺组织的所有已知类型的细胞中，最容易被SARS-CoV-2感染。

科学家们已经了解到，被SARS-CoV-2感染的间质巨噬细胞会变成病毒的制造者，并喷出炎症和诱导瘢痕组织的化学信号，可能为肺炎铺平道路，并损害肺部，直到病毒和那些有效的分泌物质一起从肺部出来，在全身造成严重破坏。

这一令人惊讶的发现指出了防止SARS-CoV-2感染成为威胁生命的疾病的新方法。事实上，它们可以解释为什么用于对抗严重COVID的单克隆抗体没有很好地起作用，如果有的话——当它们起作用时，也只是在感染过程的早期给药，当时病毒正在感染通往肺部的上呼吸道的细胞，但还没有在肺组织中嵌入自己。

病毒令人惊讶

“我们已经推翻了一些关于病毒如何在人体肺部复制的错误假设，”传染病、微生物学和免疫学教授Catherine Blish博士。

Blish和保罗和米尔德里德·伯格生物化学教授和维拉·莫尔顿·沃尔肺血管疾病中心的执行主任Mark Krasnow是这项研究的共同资深作者。

Krasnow说:“我们认为，关键的一步是当病毒感染间质巨噬细胞时，引发大规模的炎症反应，这种反应会淹没肺部，并将感染和炎症传播到其他器官。”阻断这一步骤可能被证明是一项重大的治疗进步。但这里有一个情节转折:病毒有一种不寻常的进入这些细胞的方式——一种药物开发人员尚未学会如何有效阻断的途径——需要对这种替代机制进行新的关注。

在2020年初发表在《自然》杂志上的一篇论文中，Krasnow和他的同事们，包括当时的研究生Kyle Travaglini博士——他也是这项新研究的共同主要作者之一，还有医学博士研究生Timothy Wu——描述了他们研究出的一种分离新鲜人体肺部的技术;使细胞彼此分离;并根据每个细胞内哪些基因活跃以及活跃程度，逐一对它们进行特征描述。利用这种技术，Krasnow实验室和合作者能够辨别50多种不同的细胞类型，组装出健康肺细胞图谱。

Krasnow说:“当COVID-19大流行袭来时，我们刚刚编制了这个地图集。”不久之后，他得知Blish和传染病讲师、该研究的另一位主要合著者、医学博士Arjun Rustagi正在建造一个超安全的设施，在那里他们可以安全地培养SARS-CoV-2并用它感染细胞。

合作随之而来。Krasnow和Blish及其同事从7名外科手术患者和5名已故肺捐赠者身上获得了新鲜的健康肺组织，这些捐赠者的肺没有病毒，但由于某种原因没有用于移植。在用SARS-CoV-2感染肺组织并等待一到三天感染扩散后，他们分离并对细胞进行分类，以生成受感染的肺细胞图谱，类似于Krasnow的团队用健康肺细胞创建的图谱。他们看到了Krasnow团队在健康肺组织中发现的大多数细胞类型。

现在，科学家们可以比较原始的和SARS-CoV-2感染的相同细胞类型的肺细胞，看看它们有什么不同:他们想知道病毒感染了哪些细胞，SARS-CoV-2在感染细胞中复制的难易程度，以及与健康细胞的活性水平相比，感染细胞的基因增加或减少了哪些。他们能够对健康和感染肺部的几十种不同的细胞类型中的每一种都这样做。

人们一直认为，肺部最容易受到SARS-CoV-2感染的细胞是那些被称为肺泡2型细胞的细胞。这是因为这些细胞的表面，以及心脏、肠道和其他器官中许多其他细胞类型的表面，都有一种称为ACE2的分子的许多拷贝。已证明SARS-CoV-2能够抓住ACE2并以一种允许病毒进入细胞的方式操纵它。

科学家们发现，肺泡2型细胞对SARS-CoV-2有些脆弱。但到目前为止，最常被感染的细胞类型是巨噬细胞的两种类型。

病毒工厂

“巨噬细胞”这个词来自两个希腊词，大致意思是“大食客”。这个名字并非不劳而获。我们吸入的空气不仅携带氧气，不幸的是，空气中还有微小的灰尘颗粒、真菌孢子、细菌和病毒。巨噬细胞通过吞噬这些异物来维持生存。

通往肺部的气道最终形成无数肺泡，这些肺泡是只有一个细胞厚的微小气囊，它们被丰富的毛细血管所包围。这个界面被称为间质，是我们呼吸的空气中的氧气进入血液，然后通过循环系统分配到身体其他部位的地方。

这两种对SARS-CoV-2敏感的肺相关巨噬细胞位于两个不同的位置。所谓的肺泡巨噬细胞徘徊在肺泡内的空气中。一旦被感染，这些细胞就会闷烧，以随意的速度产生和滴出一些病毒后代，但或多或少地保持着僵硬的上唇，维持着它们的正常功能。这种行为可能使它们能够通过培养和产生稳定供应的新病毒颗粒来喂养SARS-CoV-2的进展，这些新病毒颗粒可以隐身逃逸并穿透包围肺泡的细胞层。

间质巨噬细胞是另一种容易被SARS-CoV-2严重感染的细胞类型，它们在肺泡的远端巡逻，在那里氧气橡胶与红细胞的道路相遇。如果入侵的病毒颗粒或其他微生物设法逃避肺泡巨噬细胞的警惕，感染并击穿肺泡周围的细胞层，不仅危及肺部，而且危及身体的其他部分，那么间质巨噬细胞就准备跳入并保护邻居。

至少，通常是这样。但当间质巨噬细胞遇到SARS-CoV-2时，情况就不同了。病毒没有被杂食性免疫细胞吃掉，而是感染了它。

被感染的间质巨噬细胞不只是闷烧;它着火了。当病毒真正控制并接管，劫持细胞的蛋白质和核酸制造机制时，一切都变得一团糟。在产生大量自身副本的过程中，SARS-CoV-2破坏了将细胞核与细胞其他部分分开的边界，就像抹刀打碎和分散生鸡蛋的蛋黄一样。病毒的后代离开消耗的巨噬细胞，继续感染其他细胞。

但这还不是全部。与肺泡巨噬细胞相反，被感染的间质巨噬细胞会排出物质，向身体其他部位的免疫细胞发出信号，让它们前往肺部。在病人身上，这会引发这些细胞的炎症性涌入。当肺部充满细胞和随之而来的液体时，氧气交换就变得不可能了。维持肺泡完整性的屏障逐渐受损。被感染的液体从受损的肺泡中泄漏，推动病毒后代进入血液，将感染和炎症扩散到远处的器官。

然而，被SARS-CoV-2感染的间质巨噬细胞释放的其他物质刺激结缔组织中纤维物质的产生，导致肺部瘢痕形成。在活着的病人中，用疤痕组织替换透氧细胞会进一步使肺部无法进行氧气交换。

Blish说:“我们不能说培养皿中的肺细胞会感染COVID。但我们怀疑，在实际患者身上，感染可能会从可控转变为严重。”

使这一意想不到的发现更加复杂的是，人们发现SARS-CoV-2感染间质巨噬细胞的途径与感染其他类型巨噬细胞的途径不同。

与病毒通过附着在肺泡2型细胞和肺泡巨噬细胞表面的ACE2而进入的肺泡2型细胞不同，SARS-CoV-2利用这些细胞显示的不同受体进入间质巨噬细胞。在这项研究中，阻断SARS-CoV-2与ACE2的结合保护了前者细胞，但未能削弱后者细胞对SARS-CoV-2感染的易感性。

“SARS-CoV-2并没有利用ACE2进入间质巨噬细胞，”Krasnow说。“它通过另一种叫做CD209的受体进入。”

这似乎解释了为什么专门阻断SARS-CoV-2/ACE2相互作用的单克隆抗体未能减轻或预防严重的COVID-19病例。

现在是时候找到一套能够阻止SARS-CoV-2/CD209结合的全新药物了。