Science子刊：为什么有些类风湿关节炎患者只有疼痛而没有炎症

研究人员已经确定了一组基因来解释诊断和症状之间的脱节。

　　

近年来，类风湿关节炎(RA)的治疗取得了长足的进展。在许多情况下，一组药物现在可以成功地阻止炎症细胞，当它们渗透到关节周围的组织时，炎症细胞会引起肿胀和疼痛。

然而，由于某种原因，大约20%的关节疼痛、明显肿胀的患者在多次服用这些最强的消炎药后仍然没有得到缓解。

洛克菲勒分子神经肿瘤学实验室临床研究副教授、资深作者Dana Orange说:“在某些情况下，他们的关节实际上并没有发炎。”“对于这些病人来说，如果你按压关节，触摸起来会感觉粘稠，但这不是由浸润的免疫细胞引起的。他们有过度的组织生长，但没有炎症。那么他们为什么会感到疼痛呢?”

在《科学转化医学》的一篇新论文中，她和她的同事提出了一个解释。这些患者有一套815个基因，可以激活组织中感觉神经元的异常生长，这些组织可以缓冲受影响的关节。

奥兰治说:“这815个基因正在重新连接感觉神经，这就解释了为什么消炎药不能减轻这些病人的疼痛。”这一发现可能会为这些异常情况带来新的治疗方法。

令人费解的脱节

类风湿关节炎是一种棘手的慢性病。它的症状——僵硬、压痛、肿胀、活动受限和疼痛——慢慢地出现在手、手腕、脚和其他关节。它的发生是对称的(例如，不是只发生在一只手上，而是同时发生在两只手上)，偶尔也会出现不规律的发作。极度疲劳和抑郁也很常见。

大多数类风湿性关节炎是由免疫细胞的产物引起的，如细胞因子、缓激肽或前列腺素侵入滑膜(关节的软组织)，在那里它们与损伤感知疼痛受体结合。针对免疫介质的药物已经使类风湿性关节炎成为大多数人可以忍受的疾病，但那些患有炎症和疼痛之间脱节的人并没有受益。

医生经常给这些病人开一种又一种的消炎药，但最终收效甚微。因此，“我们让一些患者服用了大量导致免疫抑制的药物，但几乎没有机会让他们的症状好转，”奥兰治说。

她和她的同事在这些患者关节组织样本中表达的基因中寻找答案。

遗传的罪魁祸首

研究人员观察了39名有疼痛但没有炎症的类风湿性关节炎患者的组织样本和自我报告的疼痛报告。他们还开发了一种机器学习分析，他们称之为基于图形的基因表达模块识别(GbGMI)。

GbGMI测试数据集中所有可能的基因组合，以确定与目标临床特征(在本例中是疼痛)相关的最佳基因集。

通过RNA测序，研究人员发现，在组织样本中表达的1.5万个基因中，约有2200个基因在39名患者中表达增加。利用GbGMI，他们确定了815个与患者疼痛报告相关的基因。

“这是一个具有挑战性的问题，因为我们有大量的基因，但患者数量有限，”共同资深作者王飞说，他是威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)人口健康科学教授和数字健康人工智能研究所的创始主任。“我们使用的基于图表的方法有效地探索了一组基因与患者报告的疼痛之间的集体关联。”

单细胞测序分析发现，在滑膜组织的四种成纤维细胞中，CD55+成纤维细胞表达的疼痛相关基因最高。CD55+细胞位于滑膜外壁，分泌滑膜液，使关节无摩擦运动。它们还表达了NTN4基因，该基因编码一种名为Netrin-4的蛋白质。网蛋白家族中的蛋白质引导轴突的生长路径，促进新血管的生长。

令人惊讶的疼痛途径

研究人员发现，这些基因在神经元轴突生长的重要通路中富集。感觉的关键是，感觉神经元接收并向中枢神经系统传递信息。轴突是由轴突分支成组织的卷须。

“这让我们假设，也许成纤维细胞正在产生改变感觉神经生长的东西，”奥兰治说。

但是这种蛋白质在痛觉中扮演什么角色呢?

为了找到答案，他们在体外培养神经元，然后将它们浸泡在Netrin-4中，这激发了CGRP+(基因相关肽)疼痛受体的发芽和分支。她指出，这是Netrin-4第一次被证明可以改变疼痛敏感神经元的生长。

类风湿性关节炎滑膜组织的成像也显示血管过多，这些血管为新细胞提供营养。这些血管被CGRP+感觉神经纤维包裹，并在组织过度生长或增生的区域向内膜成纤维细胞生长。这个过程很可能导致许多风湿病学家和外科医生误认为是炎症的软绵绵的肿胀。

更好的药物

未来，研究人员的目标是研究成纤维细胞可能产生的其他产品，这些产品可以影响疼痛敏感神经元的生长。他们还会深入研究其他可能受到影响的感觉神经。

“我们研究了一种类型，但大约有十几种。我们不知道是否所有的神经都受到同样的影响。我们不想屏蔽所有的感觉。例如，感觉神经对于知道你应该避免某些动作和关节在空间中的位置很重要，”奥兰治说。

“我们希望深入研究这些细节，这样我们就有希望为没有太多炎症的患者提出其他治疗方法。目前，他们正在服用的药物每年可能要花费7万美元，但没有任何效果。我们必须做得更好，把正确的药物给正确的病人。”