靶向RAS蛋白可预防急性髓系白血病复发

伯明翰大学领导的一个研究小组在《科学》杂志上发表的一项新研究表明，一种常见形式的白血病复发可能是可以预防的，该研究已经确定了这种癌症是如何对一线治疗产生耐药性的。

　　

一种常见形式的白血病的复发可能是可以预防的，因为新的研究已经确定了这种癌症是如何对一线治疗产生耐药性的。 

伯明翰大学、癌症研究所(ICR)、纽卡斯尔大学、马克西玛公主儿科肿瘤学中心和弗吉尼亚大学的研究人员在iScience上发表的一项新研究发现，在接受FLT3抑制剂治疗后复发的患者中，急性髓性白血病(AML)样本的突变形式发生了变化。 

研究小组发现，耐药癌症上调了多种其他信号通路，以克服药物的作用，而且这种基因变化能够在实验室测试中复制。 

这些实验表明，通过使用由牛津大学Weatherall分子医学研究所的Terry Rabbitts团队和ICR从化学文库筛选中开发的一种小分子抑制剂，靶向RAS家族蛋白，增加的信号不再使细胞免于死亡。

 研究小组发现转录因子AP-1和RUNX1是介导耐药性的核心。这两个因子合作并结合到它们的靶基因，但只有在生长因子信号存在的情况下。靶向FLT3的药物重新连接细胞，导致其他信号通路相关基因的上调，从而恢复AP-1和RUNX1的结合。RAS是多种信号通路的关键组成部分，对其进行药物治疗可阻止RUNX1结合的恢复，因此来自生长因子的信号传导不再使癌细胞免于死亡。 

伯明翰大学癌症和基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授刚刚在墨尔本大学任职，他是该论文的资深作者之一，他说:“制药行业曾寄予厚望，希望针对异常生长因子受体(如FLT3-ITD)的药物能防止患者复发。然而，癌细胞是聪明的，它们会重新连接它们的生长控制机制，以利用体内存在的其他生长因子。靶向RAS家族成员可以防止癌症重新布线，并使用不同的信号通路来逃避细胞死亡。” 

靶向RAS阻断了重新布线

 本研究中用于靶向RAS的小分子抑制剂是利用细胞内抗体技术开发的。这项技术包括筛选大量的抗体片段，以识别那些与细胞中的目标蛋白质结合并阻止它们的蛋白质-蛋白质相互作用的抗体片段。小分子抑制剂可以从与这些抗体片段结合的靶蛋白部分(paratope)相互作用的化学文库中筛选出来。由于这些抗体片段无与伦比的天然特异性，这种技术(称为抗体衍生或Abd技术)可用于靶向难以药物的蛋白质，并识别蛋白质的新部分，可以靶向以防止蛋白质-蛋白质相互作用。 

癌症研究所的Terry Rabbitts教授开发了这些药物，他说:“抗体衍生技术方法的优势在于，细胞内抗体基本上可以选择任何蛋白质。反过来，它们的特定结合位点可以用来选择针对难以药物蛋白的药物发现的化合物。突变的RAS被认为是不可药物的，但Abd技术促进了RAS结合化合物的发展，这些化合物用于目前的癌细胞重新布线研究。Abd技术将允许开发新一代药物，以治疗难以药物治疗和内在无序的蛋白质。”

AML伴FLT3-ITD突变发生在近30%的患者中，是一种高度侵袭性疾病，预后较差。这种基因变化导致突变的生长因子受体的表达，这种受体总是活跃的，因此表达它的癌细胞不受控制地生长。虽然靶向FLT3蛋白的抑制剂现已用于临床，但接受这些抑制剂治疗的患者经常复发。 

这项工作由英国白血病研究中心、医学研究委员会、英国血癌研究中心、皇家学会、惠康基金会和英国癌症研究中心资助。第一作者丹尼尔·科尔曼是英国白血病协会的约翰·戈德曼研究员。