新药不能改善糖尿病相关的心力衰竭

　　

第一批试图治疗2型糖尿病患者早期心力衰竭的研究之一没有达到其主要终点，但预先计划的亚组分析发现，在不服用SGLT2抑制剂或GLP-1 RAs的患者中，治疗效果具有统计学意义，这两种抗糖尿病药物也对心脏有益。这项研究在美国心脏病学会年度科学会议上发表。 

运动能力下降是进展为明显心力衰竭的标志。国际ARISE-HF试验旨在测试研究药物at -001在稳定糖尿病心肌病患者运动能力方面的有效性。该研究的主要终点是安慰剂组和接受更高剂量at -001的组在研究开始时和15个月后的初始运动测试中每个患者可以摄入的最大氧气量(峰值VO2)的差异。 

“虽然我们的主要终点没有达到统计学意义，但这些结果中有令人鼓舞的信号，增加了进一步评估at -001对糖尿病心肌病影响的热情，”哈佛医学院Hutter家族医学教授，马萨诸塞州总医院心脏病专家，Baim临床研究所心力衰竭试验主任，该研究的主要作者James Januzzi医学博士说。“这些结果也说明了继续关注糖尿病患者心力衰竭风险的早期识别以及在病情发展为明显心力衰竭之前开始治疗的重要性。” 

糖尿病性心肌病是一种慢性高血糖(高血糖症)损害心肌的疾病，随着时间的推移导致心力衰竭。糖尿病性心肌病与其他形式的心脏病的区别在于，患有这种疾病的人通常没有冠状动脉疾病、心脏瓣膜疾病或其他导致心力衰竭的原因，Januzzi说。据估计，大约五分之一的糖尿病患者患有糖尿病性心肌病，尽管他们可能没有意识到这一点，因为最初的情况没有症状。 

AT-001的工作原理是防止醛糖还原酶将葡萄糖分解成另一种叫做山梨醇的糖，这种糖会导致心肌僵硬，心脏功能随着时间的推移而恶化，从而损害心脏组织。Januzzi说，目前还没有批准的治疗方法针对导致糖尿病性心肌病及其进展为明显心力衰竭的潜在变化。 

rise - hf试验在全球62个地点招募了691名患者(中位年龄67岁)，其中一半为女性。这些患者患2型糖尿病的平均时间为14年。尽管他们没有心力衰竭的症状，也没有向心脏输送血液的动脉阻塞，但他们都患有结构性心脏病或心脏生物标志物异常，这些生物标志物将他们归类为“心力衰竭前期”，这使他们有很高的风险出现明显的诊断症状。在研究开始时，38%的患者正在服用葡萄糖共转运蛋白2钠(SGLT2)抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)，这些糖尿病药物已被证明对心脏病有有益作用，包括减少心力衰竭、心脏病发作和中风。 

患者被随机分配接受每日两次剂量的1000毫克或1500毫克AT-001或安慰剂。在研究开始时和15个月后，每位患者都进行了心肺运动测试，测量血液中氧气和二氧化碳的水平以及肺部可以吸入的空气量。Januzzi说，在研究开始时，患者的vo2峰值中位数是15.7，远低于65岁以上男性的平均值27和同一年龄组女性的平均值23。 

Januzzi说:“他们的VO2峰值急剧降低表明，这是一个高度受损的人群，极有可能发展为症状性心力衰竭。” 

次要终点包括患者整体体力活动水平的变化，以及他们对症状和生活质量的感知。研究人员还进行了预先计划的亚组分析，比较了基线时使用SGLT2抑制剂或未使用GLP-1 RAs的患者的结果。 

在15个月时，在接受高剂量At -001治疗的患者与安慰剂组患者的初步比较中，At -001组患者的峰值VO2没有恶化，而安慰剂组患者的峰值VO2有统计学意义上的显著降低。Januzzi说，两组之间的VO2峰值平均差异为0.3，这在统计学上并不显著。次要终点的结果也没有达到统计学意义。 

然而，在预先计划的亚组分析中，仅观察服用或未服用SGLT2抑制剂或GLP-1RAs的患者，at -001组和安慰剂组之间的峰值VO2平均差异为0.64，这在统计学和临床上都是显著的，Januzzi说。 

他说:“这是一个探索性的发现，但峰值摄氧量的差异水平可能转化为用更少的努力完成日常活动的能力提高。” 

Januzzi说，这项研究最初的计划包括对患者进行额外12个月的治疗，总共27个月的随访。然而，该研究是在COVID-19大流行爆发前不久启动的，这导致了招聘延迟。因此，主办方决定在15个月的时间点终止研究。 

Januzzi说:“我们永远不会知道更长时间的治疗是否会导致更多的患者——可能包括那些服用对心脏有益的药物的患者——达到峰值VO2的改善。” 

Januzzi说，另一个可能的研究限制是，所有入组患者的血糖水平都得到了很好的控制，这是美国食品和药物管理局批准研究的要求。 

他说:“这可能是因为，尽管我们的患者患有早期糖尿病性心肌病，但由于他们的血糖控制得很好，病情进展非常缓慢。”

总的来说，Januzzi说，这项研究“证明了一种高效药物的耐受性和安全性，在广泛的糖尿病并发症中具有潜在的应用前景。”