首次证明“裸”mRNA疫苗可以预防SARS-CoV-2！

目前的mRNA疫苗被装入一个称为脂质纳米颗粒(LNPs)的微小胶囊中，这可能引发全身不良事件。“裸mRNA”疫苗首次在没有纳米颗粒的情况下成功预防了SARS-CoV-2感染。这挑战了信使rna疫苗需要纳米颗粒的传统观念。利用“喷射注射器”将“裸mRNA”输送到皮肤组织中，由于该组织中有丰富的免疫细胞，因此大大提高了疫苗的效力。“裸mRNA”疫苗在6个月内产生了sars - cov -2特异性抗体，并在病毒攻击测试中缓解了肺炎。

　　

之前的研究表明，在小鼠和灵长类动物中，仅皮内给药mRNA(裸mRNA)而不受纳米颗粒保护，可诱导对SARS CoV-2(一种引起COVID-19的病毒)的强效疫苗接种。mRNA高度不稳定，通常被认为需要微小的胶囊，如脂质纳米颗粒(LNPs)。

本文报道的方法是第一个证明可以预防SARS-CoV-2的裸mRNA疫苗。不使用极有可能引起全身不良事件的LNPs，该疫苗可允许重复给药。目前正在进行临床试验。详细的研究结果将于2024年4月2日美国东部时间上午11点在线发表在国际医学杂志《分子疗法》上。这篇论文是免费开放获取的。

在2019冠状病毒病大流行期间，mRNA疫苗表现出了卓越的功效，全世界接种了数十亿剂。然而，在其快速发展的同时也出现了挑战，特别是相对强烈的不良反应，包括严重的不良反应，这仍然是一个重大问题。虽然在大流行期间，这些不良反应在有限剂量下可能被认为是可以接受的，但对于正在进行的COVID-19增强剂和将mRNA疫苗应用于其他传染病，需要一个允许在一生中多次使用的更安全的平台。

目前的mRNA疫苗与不良反应有关，主要归因于携带mRNA的脂质纳米颗粒(LNPs)(“包裹在脂质外衣中的mRNA”)。LNPs具有免疫刺激特性，可溢出注射部位，导致全身炎症反应。尽管如此，LNPs在疫苗功效中发挥着至关重要的作用，如[功能1]阻止mRNA降解并有效地将mRNA传递到细胞中，[功能2]迁移到淋巴结将mRNA传递到免疫细胞中，[功能3]通过免疫刺激脂质刺激免疫系统。本研究旨在在不依赖LNPs的情况下获得这些功能。

本研究提供了一种直接和安全的设计，即“裸mRNA”的管理。关于[功能II]，很少有免疫细胞存在于肌肉组织中，而肌肉组织是mRNA疫苗目前的给药部位。因此，免疫细胞更丰富的皮肤组织成为攻击目标。此外，对于[功能一]，研究小组使用了“喷射注射器”，利用射流诱导的物理应力促进mRNA传递到皮肤细胞。

在一项报告研究中，与传统针头和注射器注射相比，“喷射注射器”将mRNA的递送效率提高了100倍以上。此外，mRNA停留在注射部位，没有可检测到的全身渗漏。另一方面，携带mRNA的LNPs(隐藏在脂质外壳中的mRNA)在皮内给药后迁移到肝脏、脾脏和其他全身器官，引发那里的炎症。此外，在我们的方法中，注射部位的炎症非常轻微，而“隐藏在脂质外衣中的mRNA”会诱导炎症细胞浸润和组织坏死。

接下来，研究小组首先使用模型抗原证明了“裸mRNA”的疫苗接种能力。在最大耐受剂量下，喷射注射器显著提高了抗体产生的效率，达到与“隐藏在脂质涂层中的mRNA”相当的水平。这些抗体对抗体内的病毒，防止感染，但它们不能清除被感染的细胞。另一方面，细胞免疫清除这些病变细胞，在预防严重疾病中起着关键作用。有趣的是，“裸mRNA疫苗”有效地增加了免疫细胞的数量，如cd4阳性T细胞和cd8阳性T细胞。然后，研究小组针对SARS-CoV-2病毒刺突蛋白接种“裸mRNA”疫苗后进行病毒攻防实验。与未接种疫苗的对照组相比，接种疫苗显著降低了肺部病毒的数量，减轻了肺部炎症。该疫苗为食蟹猴提供了与小鼠相当的疫苗效力，且无明显不良反应。

本研究还包括机理分析。关于[功能二]，“裸mRNA疫苗”停留在注射部位，不迁移到淋巴结。另一方面，在注射部位摄取mRNA的抗原提呈细胞(注6)迁移到淋巴结，这可能有助于疫苗接种的有效性。事实上，疫苗诱导了注射部位附近淋巴结的成熟。对于[功能三]，“喷射注射器”引起局部注射部位的短暂炎症，募集淋巴细胞。针刺和注射器注射裸mRNA没有引起这种炎症反应。这些结果提示，通过“喷射器”的免疫刺激可能起到“物理佐剂(注7)”的作用，以提高疫苗接种效果。观察到局部炎症反应在几天内消失。

总之，“裸mRNA疫苗”减少了全身性不良反应，这是“mRNA被脂质涂层掩盖”的问题，并诱导了足以保护免受传染病侵害的免疫力。这是仅用mRNA预防传染病的世界领先成就。实际上，这种疫苗可能会成为一个平台，允许重复剂量，轻微的不良反应。目前正在进行进一步的研究，计划于2026年进行临床试验。