驱动癌症转移的遗传程序

　　

大约90%的癌症死亡是由转移引起的，也就是说，癌症从最初的原发肿瘤扩散到全身的新肿瘤，通常在肺、肝和脑。

转移依赖于癌细胞适应全身不同组织环境的能力，通过不适当地获取储存在我们遗传密码中的各种剧本，包括通常仅在人类发育早期阶段可用的基因程序。

今天，纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的研究人员正在使用单细胞测序技术和复杂的计算工具等创新方法来揭示癌细胞具有新特征的能力，并将这些发现应用于治疗或预防转移。

在2024年美国癌症研究协会(AACR)年会上的一次全体会议上，MSK斯隆凯特琳研究所计算和系统生物学项目主席Dana Pe'er博士强调了她的实验室和MSK其他实验室之间最近的三项研究合作，这些合作揭示了癌细胞适应和传播能力的新亮点。

“在这里，关键的不是基因突变，而是进入通常与其他细胞类型相关的基因程序的能力——包括成年细胞不应该进入的早期发育和胚胎程序，”Pe'er博士在最近的一次采访中说。“我们把细胞运行新程序的这种能力称为‘可塑性’。所以癌症不会重新发明轮子;它利用了为其他生物目的存在的基因程序。”

她指出，总的来说，可塑性并不是一件坏事。这对早期发育和受伤后的再生很重要。身体也有内置的屏障来限制可塑性的范围，这样细胞就不会胡作非为。

“但在癌症中，这些细胞会造成严重破坏，因为它们已经失去了这些天然屏障，”Pe'er博士说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

在Pe'er博士在AACR上发表的第一项研究中，她与MSK医生兼科学家Karuna Ganesh医学博士合作，研究了晚期结直肠癌患者原发性肿瘤和转移性肿瘤中活性基因程序的差异。研究人员同时从31名患者身上采集了两种肿瘤的样本，其中一些患者接受了化疗，另一些没有接受化疗。

他们还从病人的细胞中创造出了类器官——比传统的实验室细胞培养更像人体组织的三维细胞簇。

该研究发现，原发肿瘤细胞在很大程度上仍然运行着与肠细胞相关的程序，而转移性肿瘤细胞通常会摆脱肠细胞的遗传，并具有鳞状细胞或神经内分泌细胞的特征，这有助于它们在新的组织环境中侵入和存活，并使它们对治疗更具抵抗力。研究小组还发现，化疗加剧了这些转变。该研究结果于2023年8月作为预印本发表在bioRxiv上。

“转移性类器官与原发肿瘤类器官非常不同，”Pe'er博士说。“他们所处的环境也很重要。如果你把转移性类器官放入老鼠的肝脏，它们会以原发肿瘤类器官无法做到的方式调整自己的身份，所以它们的可塑性要强得多。”

研究小组还发现，一种被称为PROX1的基因限制了原发肿瘤细胞作为肠细胞偏离其谱系太远的能力。但是当这个因子被移除后，细胞就可以接触到更多类型的细胞系——科学家称之为非典型细胞系。(由于尚不完全清楚的原因，失去Prox1限制的转移细胞已经准备好向这些非规范方向移动。)

Pe'er博士说:“我把它称为混合搭配自助餐。转移细胞具有将许多不同类型细胞的基因程序结合在一起的强大能力，赋予它们新的能力，使它们能够适应全身不同的条件和环境。”

胰腺癌的可塑性

Pe'er博士介绍的第二项研究观察了从一位胰腺癌患者身上收集的大约12个转移瘤，该患者将自己的身体捐献给了MSK的“遗愿计划”(Last Wish Program)。该研究与内科医生兼科学家Christine Iacobuzio-Donahue合作，使用先进的单细胞和计算方法来观察基因相同的癌细胞(称为克隆)中活性基因程序的差异，这些细胞已经扩散到身体的不同部位。这项研究的结果尚未发表。

“我们看到的是，这些克隆体能够适应非常不同环境的压力和代谢需求，”Pe'er博士说。“我们看到它们能够利用不同的基因程序，让它们在不同的地方、不同的器官茁壮成长。”

此外，即使基因不同的癌细胞也倾向于通过访问相同的基因程序来适应特定的情况。

“关于癌细胞的一个大问题是，‘你是不是可塑的?’”一旦你长大了，你就可以获得所有这些不同的特征。环境才是真正决定哪些特质最有利的因素，”她说。

例如，她指出，研究表明，转移到腹膜的细胞——腹腔的组织——能够适应它们的新陈代谢，利用富含脂质的环境，并将其作为能量来源。

将可塑性研究从实验室推向临床

最后，Pe'er博士强调了第三次合作——这次是与神经肿瘤学家Adrienne Boire，医学博士，MSK人类肿瘤学和发病机制项目的成员——展示了可塑性是如何对抗癌细胞的。

这项研究导致了一项针对轻脑膜转移患者的临床试验。轻脑膜转移是指癌症扩散到脊髓和大脑的液体和组织。研究小组表明，癌细胞能够在这种具有挑战性的环境中生存，通过重新编程来战胜其他细胞获取铁;这促进了它们的生长，同时也阻止了该地区的免疫防御者获得足够的铁。

基于这一发现，MSK的医生们现在正在确定一种名为去铁胺的药物是否可以通过帮助脑脊液中的铁去除来有效治疗脑脊液转移。

“这些细胞的可塑性使得患有几种不同癌症的患者能够过度表达通常只在骨髓细胞中表达的相同的两个基因，”Pe'er博士说。“这些细胞不仅可以异常地进入这些基因程序，而且它们表达的基因水平是正常细胞的100倍。”

通过将研究药物注射到脊髓液中，他们的想法是阻止癌细胞获得生长所需的铁。到目前为止，试验的初步结果非常有希望。

“最终的目标，虽然我们还没有达到，但将能够直接针对可塑性——恢复一些生物屏障或用药物抑制可塑性，”Pe'er博士说。

MSK是唯一准备追求这一目标，实验室和临床研究之间的强有力的合作;大量患者提供来自各种癌症(包括罕见癌症)的各种临床样本;获得最先进的测序工具，结合一些世界顶级的计算专业知识;还有相当数量的医生科学家，他们既关心病人，又寻找治疗疾病的新方法。

Pe'er博士担任Alan and Sandra Gerry捐赠主席，也是Alan and Sandra Gerry转移和肿瘤生态系统中心的科学主任。