《Nature Genetics》超高诱变基因会使肥胖的风险增加500%

MRC研究人员领导的一项研究发现，BSN和APBA1基因的遗传变异显著影响肥胖风险，这些影响在成年期尤为明显。利用来自50多万人的数据，这项研究提出了一种与大脑信号有关的新的肥胖生物学机制，并提出了潜在的新治疗靶点。医学研究委员会(MRC)进行的一项新研究发现，迄今为止，两种基因的基因变异对肥胖风险的影响最大。

　　

BSN和APBA1基因罕见变异的发现，是第一批直到成年后才发现肥胖风险增加的肥胖相关基因。这项研究发表在《Nature Genetics》杂志上，由剑桥大学代谢科学研究所MRC流行病学部门和MRC代谢疾病部门的研究人员领导。研究人员利用英国生物银行和其他数据对50多万人的身体质量指数(BMI)进行了全外显子组测序。

他们发现，BSN基因(也被称为Bassoon基因)的遗传变异可以将肥胖的风险提高六倍，并且还与非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的风险增加有关。

研究发现，每6500名成年人中就有1人受Bassoon基因变异的影响，因此在英国可能会影响约1万人。

大脑在肥胖中的作用

肥胖是一个主要的公共卫生问题，因为它是其他严重疾病的一个重要风险因素，包括心血管疾病和2型糖尿病，然而，一些人更容易体重增加的遗传原因尚不完全清楚。

先前的研究已经确定了几个与肥胖相关的基因变异，这些基因变异从童年起就产生了巨大的影响，通过大脑中的瘦素-黑素皮质素途径起作用，这一途径在食欲调节中起着关键作用。

然而，虽然BSN和APBA1都编码大脑中发现的蛋白质，但目前尚不清楚它们是否参与瘦素-黑素皮质素通路。此外，与先前发现的肥胖基因不同，BSN和APBA1的变异与儿童肥胖无关。

这让研究人员相信，他们可能已经发现了一种新的肥胖生物学机制，不同于我们已经知道的先前确定的肥胖基因变异。

根据发表的研究和他们在论文中报告的实验室研究，表明BSN和APBA1在脑细胞之间的信号传递中发挥作用，研究人员认为与年龄相关的神经变性可能会影响食欲控制。

研究作者、剑桥大学MRC研究员John Perry教授说:“这些发现代表了大规模人类群体遗传研究的力量的另一个例子，它增强了我们对疾病生物学基础的理解。我们在BSN中发现的遗传变异对迄今为止观察到的肥胖、2型糖尿病和脂肪肝疾病的影响最大，并强调了调节食欲控制的新生物学机制。”

使用全局数据

英国生物银行(UK Biobank)等大型数据库的可访问性使研究人员能够寻找可能导致肥胖等疾病的罕见基因变异。在这项研究中，研究人员与阿斯利康公司密切合作，利用来自巴基斯坦和墨西哥个体的遗传数据在现有的队列中复制了他们的发现。这一点很重要，因为研究人员现在可以将他们的发现应用于欧洲血统的个体之外。

如果研究人员能够更好地了解肥胖的神经生物学，它可能会在未来提供更多潜在的药物靶点来治疗肥胖。

阿斯利康基因组学研究中心副总裁Slavé Petrovski博士说:“像这样严格的大规模研究正在加快我们发现人类疾病生物学新见解的步伐。通过学术界和产业界的合作，利用全球数据集进行验证，并将基因组方法更广泛地嵌入到医学中，我们将继续提高我们对疾病的理解，以造福患者。”

该研究的作者、英国医学研究委员会代谢疾病小组的Giles Yeo教授补充说:“我们已经确定了两种变异基因，它们对我们所见过的人群肥胖风险的影响最为深远，但也许更重要的是，Bassoon基因的变异与成人发病有关，而与儿童肥胖无关。”因此，这些发现让我们对基因、神经发育和肥胖之间的关系有了新的认识。”

参考:“Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease” by Yajie Zhao, Maria Chukanova, Katherine A. Kentistou, Zammy Fairhurst-Hunter, Anna Maria Siegert, Raina Y. Jia, Georgina K. C. Dowsett, Eugene J. Gardner, Katherine Lawler, Felix R. Day, Lena R. Kaisinger, Yi-Chun Loraine Tung, Brian Yee Hong Lam, Hsiao-Jou Cortina Chen, Quanli Wang, Jaime Berumen-Campos, Pablo Kuri-Morales, Roberto Tapia-Conyer, Jesus Alegre-Diaz, Inês Barroso, Jonathan Emberson, Jason M. Torres, Rory Collins, Danish Saleheen, Katherine R. Smith, Dirk S. Paul, Florian Merkle, I. Sadaf Farooqi, Nick J. Wareham, Slavé Petrovski, Stephen O’Rahilly, Ken K. Ong, Giles S. H. Yeo and John R. B. Perry, 4 April 2024, Nature Genetics.