研究人员发现了逆转阿尔茨海默病影响的可能解决方案

北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的研究人员介绍了一种创新的药物输送系统，该系统利用淀粉样蛋白纤维对身体热量做出反应，通过解开纤维，这可能为治疗神经退行性疾病提供一种新方法。该系统建立在对与阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块如何形成和发展的理解之上，为逆转其影响提供了希望。

　　

在神经退行性疾病中，β-sheet淀粉样蛋白的多态性和超分子组装与多种病因有关，可能呈现左旋或右旋的超分子手性。然而，序列如何调控超分子手性的基本原理仍不清楚。

北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员开发了一种新的药物输送平台，该平台利用螺旋状淀粉样蛋白纤维，根据体温的变化来解开扭曲并释放药物。

发表在《Nature Communications》上的一篇新研究论文揭示了疾病形成的突破性结构细节，就像阿尔茨海默病一样。有了这些知识，该小组可能已经发现了一种独特的机制，可以逆转沉积物及其对这些疾病患者的影响。

北卡罗来纳大学教堂山分校的研究员Ronit Freeman与埃默里大学林恩实验室的研究人员一起研究了核心β-淀粉样蛋白-42肽，这是驱动淀粉样蛋白斑块组装和沉积在阿尔茨海默病患者大脑中的关键部分。通过在实验室中制造合成的多肽变体，他们能够发现如何控制这些分子组装和扭曲的方式。

淀粉样蛋白β 42核心区域的序列特异性，并设计了能够在生物学相关温度下实现手性反转的衍生物。进一步发现，C端修饰可以调节从左到右手性反转的能量壁垒。利用这一设计原理，展示了含有治疗有效载荷的肽在温度触发下的手性反转如何调节抗癌药物的剂量释放。这些结果表明了一种可推广的方法来微调超分子手性，这可以用于开发治疗神经退行性疾病中淀粉样形态调控的治疗方案，以及其他疾病状态。

神经退行性疾病是一类复杂的疾病，它们通常伴随着神经元的逐渐丧失和功能的退化。在这些疾病中，β-sheet淀粉样蛋白的异常聚集和组装起着关键的作用。这些淀粉样蛋白的聚集形式与疾病的发病机制和进展密切相关。因此，深入了解淀粉样蛋白的聚集行为以及如何通过调控其超分子手性来干预疾病的进展，具有重要的科学意义和临床应用价值。

近年来，越来越多的研究表明，淀粉样蛋白的超分子手性对其聚集行为和功能具有显著影响。手性是指分子的空间排列方式，它可以影响分子间的相互作用和组装方式。在淀粉样蛋白中，左旋和右旋的超分子手性可能会导致不同的聚集形态和功能。然而，目前对于序列如何调控淀粉样蛋白的超分子手性仍缺乏深入的理解。

本研究首先对淀粉样蛋白β 42的核心区域进行了序列特异性的研究。通过分析和比较不同序列的淀粉样蛋白，发现了影响超分子手性的关键氨基酸残基和序列模式。在此基础上，设计了一系列能够在生物学相关温度下实现手性反转的衍生物。这些衍生物具有特定的氨基酸替换或修饰，使得它们能够在适当的条件下从一种手性转变为另一种手性。

进一步研究C端修饰对淀粉样蛋白手性反转的影响。通过引入不同的修饰基团，观察到了手性反转能量壁垒的变化。这些修饰基团可以改变淀粉样蛋白分子间的相互作用力，从而影响手性反转的动力学过程。通过调节这些修饰基团，可以实现对手性反转速率的精确调控。

利用这一设计原理，进一步探索了温度触发下手性反转在药物释放中的应用。合成了携带治疗有效载荷的肽，这些肽在温度变化时能够发生手性反转。通过调控温度，可以控制肽的聚集状态和药物释放速率。这一发现为开发新型的温度响应性药物递送系统提供了有力的支持。

这些研究结果不仅揭示了淀粉样蛋白超分子手性的调控机制，还为开发针对神经退行性疾病的治疗方案提供了新的思路。通过设计具有特定序列和修饰的淀粉样蛋白衍生物，可以实现对淀粉样形态和功能的精准调控。这有望为神经退行性疾病的治疗提供新的有效手段，改善患者的生活质量。

此外，这一研究还具有更广泛的应用前景。超分子手性的调控不仅可以用于神经退行性疾病的治疗，还可以应用于其他与淀粉样蛋白相关的疾病状态。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，淀粉样蛋白的异常聚集和沉积是导致神经元死亡和功能丧失的重要原因。通过调控这些蛋白的超分子手性，可以改变它们的聚集状态，从而减轻疾病的症状和进展。

此外，超分子手性的调控还可以应用于材料科学和生物医学工程等领域。通过设计和合成具有特定手性的分子和材料，可以实现对其物理性质、化学性质和生物活性的调控。这有望为新型材料的设计和制备提供新的思路和方法，推动相关领域的发展。

本研究揭示了淀粉样蛋白超分子手性的调控机制，并展示了其在药物释放和疾病治疗中的应用潜力。这些发现不仅为神经退行性疾病的治疗提供了新的策略，还为其他领域的研究提供了新的启示和思路。随着对超分子手性调控机制的深入研究和应用拓展，相信未来会有更多创新和突破性的成果涌现。

合成肽创新

Freeman说:“这些淀粉样物质被解扭曲和降解的能力突出了治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中发现的斑块的修饰和随后逆转的潜力。我们知道淀粉样蛋白纤维扭曲的方向与不同的疾病进展状态有关。想象一下，通过简单的治疗，我们可以修改淀粉样蛋白，改变它们的形状并消失——这是我们的发现可能使我们在未来做到的。”

利用先进的光谱技术，研究人员探索了单个肽如何相互作用，揭示了有关组装率、肽之间的距离、肽排列以及重要的扭曲方向的信息。采用高分辨率电子显微镜和荧光显微镜对材料在不同温度下的形貌进行了表征。

研究人员发现，肽的N端结构域对于编程组装的形状(如管，带或纤维)很重要，而C端修饰指导材料内的左旋或右旋扭曲。利用这些设计规则，一系列的多肽被调整为随温度变化而在左旋和右旋扭曲带之间按需切换。这种扭转反转使材料容易被天然蛋白质降解，这是用作运载工具的材料的理想特征。

参考文献:揭示可调谐生物材料设计的超分子手性代码”，作者:Stephen J. Klawa, Michelle Lee, Kyle D. Riker, Jian tenyuyue, Wang群钊，Gao Yuan, Margaret L. Daly, Shreeya Bhonge, W. Seth Childers, Tolulope O. Omosun, Anil K. Mehta, David G. Lynn和Ronit Freeman, 2024年1月26日，Nature Communications。DOI: 10.1038 / s41467 - 024 - 45019 - 2