这种RNA化学修饰基本生物学机制可能导致神经系统疾病和癌症新疗法

研究人员已经确定了RNA甲基化影响线粒体功能的关键机制，为神经系统疾病和癌症的治疗提供了有希望的前景。这一突破可能会导致通过RNA甲基化靶向线粒体功能障碍的新疗法。

　　

RNA甲基化，特别是N6-甲基腺苷（m6A）的甲基化，是近年来生物学领域的一个重要发现，它在RNA生物学的各个方面都扮演着基础性的调节角色。m6A RNA甲基化直接影响蛋白质的产生，从而实现对动态生物过程的快速调节。然而，m6A RNA甲基化是否调控线粒体功能，尤其是在需要高能量供应和快速反应的神经细胞中，这一点尚不清楚。

芝加哥儿童医院Stanley Manne儿童研究所的Yongchao C. Ma博士的实验室发现了一种基本的生物学机制，可能会导致神经系统疾病的新疗法，如脊髓性肌萎缩症(SMA)和自闭症，以及不同的癌症。这项研究发表在《Human Molecular Genetics》杂志上。

RNA的化学修饰(称为RNA甲基化)调节线粒体功能。线粒体最著名的功能是在细胞中产生能量。然而，线粒体的作用更大。它还作为一个信号中心，调节细胞内广泛的生物过程。Ma博士的实验室之前将线粒体功能障碍与SMA和自闭症的发展联系起来，其他实验室则认为线粒体功能障碍与癌症发病机制有关。

在这项研究中，Ma博士团队发现RNA甲基化通过控制构成线粒体的关键酶的产生来调节线粒体功能。他们在神经干细胞模型和小鼠模型中证明，RNA甲基化的缺失显著改变了干细胞和神经元的线粒体功能。

m6A RNA甲基化通过促进核编码的线粒体复合体亚基RNA的翻译来调节线粒体功能。通过Nestin-Cre条件性基因敲除m6A RNA甲基转移酶Mettl14（类似于14的甲基转移酶），结合代谢组分析，发现Mettl14敲除引起的m6A缺失显著下调了与能量代谢相关的代谢物。此外，通过对野生型和Mettl14敲除小鼠大脑进行的m6A-Seq转录组广泛RNA甲基化分析，显示了在线粒体相关RNA上的甲基化富集。重要的是，m6A的缺失导致线粒体呼吸能力和膜电位的显著降低。这些功能缺陷伴随着线粒体电子传输链复合体表达的减少，以及线粒体超复合体组装和活性的下降。从机制上讲，m6A的缺失通过降低甲基化RNA与多核糖体的结合，从而降低了编码线粒体复合体亚基的甲基化RNA的翻译效率，而不影响RNA的稳定性。

这些发现揭示了RNA甲基化在调节线粒体功能方面的新作用。鉴于线粒体功能障碍和RNA甲基化在神经退行性疾病中越来越多地被涉及，这项发现不仅为调节线粒体功能的基本机制提供了见解，而且为理解神经系统疾病的发病机制开辟了新的途径。

线粒体作为细胞的能量工厂，对于维持细胞的正常功能至关重要。在神经细胞中，线粒体的功能尤为重要，因为这些细胞需要大量的能量来支持其复杂的生理活动，包括信号传导、突触塑性和行动电位的产生。因此，任何影响线粒体功能的因素都可能导致神经系统功能的障碍，进而引发一系列神经退行性疾病。

在这项研究中，首次揭示了m6A RNA甲基化在线粒体功能调节中的作用。结果表明，Mettl14介导的m6A修饰对于维持线粒体的正常功能至关重要。Mettl14敲除小鼠显示出明显的线粒体功能障碍，包括能量代谢相关代谢物的下调、线粒体呼吸能力的降低和电子传输链复合体的减少。这些发现强调了m6A RNA甲基化在神经细胞能量代谢和线粒体功能中的重要作用。

此外，研究还提供了关于m6A RNA甲基化如何影响线粒体功能的分子机制的见解。m6A修饰的缺失导致编码线粒体复合体亚基的RNA与多核糖体的结合效率降低，从而减少了这些亚基的翻译。这一发现表明，m6A RNA甲基化可能通过调节RNA的翻译来影响线粒体功能。

这些发现对于理解神经退行性疾病的发病机制具有重要意义。许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，都与线粒体功能障碍有关。此外，这些疾病也与RNA甲基化的异常有关。因此，研究结果为开发针对这些疾病的新疗法提供了可能的靶点。

将RNA甲基化与疾病和潜在治疗联系起来

“我们的发现在RNA甲基化、线粒体和与线粒体功能障碍相关的疾病之间建立了一个关键的联系，这意味着现在我们有可能为许多不同的疾病找到新的治疗方法，”Ma是Lurie Children 's的儿童研究基金神经生物学教授，也是西北大学Feinberg医学院的儿科、神经病学和神经科学副教授。“我们对这一发现和创新治疗的前景感到非常兴奋，这可能涉及开发RNA甲基化修饰剂来纠正线粒体缺陷。我们也很荣幸能够为RNA甲基化研究做出重大贡献。这一领域呈指数级增长，我们希望我们正在进行的关于神经系统RNA甲基化的研究将为大脑发育和神经系统疾病带来新的见解。”

未来的研究将进一步探索m6A RNA甲基化在线粒体功能中的其他潜在作用，以及这些作用如何与神经退行性疾病的发展相关联。此外，研究m6A RNA甲基化在其他类型的细胞和组织中的作用，以及它如何影响整体的代谢和生理功能，也将是未来研究的重要方向。随着对m6A RNA甲基化机制的深入了解，有望开发出新的治疗策略，以改善或预防神经系统疾病的发生和发展。

参考文献:“m6A RNA methylation regulates mitochondrial function” by Michael Kahl, Zhaofa Xu, Saravanan Arumugam, Brittany Edens, Mariafausta Fischietti, Allen C Zhu, Leonidas C Platanias, Chuan He, Xiaoxi Zhuang and Yongchao C Ma, 14 March 2024, Human Molecular Genetics.