p53的最后一个技巧:早期3D染色质重塑触发细胞应激反应

来自Josep Carreras研究所3D染色质组织实验室的研究人员上周报告了p53的一种新的和不可预见的能力，p53是最古老和最著名的人类肿瘤抑制基因之一。利用最先进的方法，研究小组发现p53的激活触发了细胞染色质的快速内聚依赖重塑，从而通过远程增强子-启动子相互作用激活其靶基因。该研究确定了340个由p53直接调控的基因，其中74%的基因以前未被发现，未来可以作为治疗靶点。

　　

对癌症最简单的解释是，无论出于何种原因，我们体内的一个细胞忽略了它的生物程序，变得松散，一次又一次地繁殖，形成了一个肿瘤。这在很大程度上与错误地使用其基因中包含的遗传信息有关。细胞足够聪明，可以看到这种情况的到来，并试图激活紧急反应，通常是通过称为肿瘤抑制因子的特定基因。其中最著名的是40多年前发现的TP53(产生p53蛋白)。

科学家们对p53确实了解很多。它在细胞内启动了一系列广泛的事件，涉及数百个其他基因的激活，这些基因将共同试图控制损害，或者作为最后的手段，为了生物体的利益而杀死细胞。然而，p53激活后的直接影响仍然知之甚少，这是至关重要的，因为p53异常失活是已知的癌症进展的标志。p53的激活会触发一个转录程序，旨在维持细胞稳态并防止肿瘤发生。然而，p53转录控制的精确分子机制一直是个谜。

由Biola M. Javierre博士领导的研究人员开发了一种实验装置，能够检测p53激活后短至一小时内发生的快速变化，并发现它产生了染色质(细胞核内的DNA)的大量重塑，与其目标的激活一致。基因组三维组织表明，p53的激活会在激活后的一小时内直接和间接地改变基因组区域、拓扑相关域（TADs）和DNA环的组织结构。这种基因组架构的快速重组为p53的转录程序保驾护航，确保能够准确地靶向并激活或抑制适当的基因。

为了更深入地研究这些机制，该研究聚焦于与p53结合的增强子。增强子是能在长距离上激活基因表达的调控元件。研究确定了340个直接受p53调控的基因，这些基因的增强子与目标基因之间的中值距离为116kb。值得注意的是，这些基因中有74%之前并未被识别为p53的靶标，这凸显了这些发现的新颖性。

该研究还进一步探讨了p53如何控制这些远端基因的转录。研究发现，p53通过形成新的增强子-启动子环和调节已存在的环来实现这一点。这些环在物理上将增强子和目标基因的启动子拉近，从而实现高效的转录激活。

研究结果发表在影响深远的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，参与研究的有来自Graupera和Sardina实验室、Josep Carreras白血病研究所的同事，以及巴塞罗那超级计算中心、伦敦大学学院和佛罗里达州立大学的研究人员。

总的来说，该研究确定了340个p53靶基因通过远程相互作用被直接激活，包括基因组中特定激活区域-增强子-与基因本身的接触。这就是为什么染色质必须在细胞核内进行物理重组。值得注意的是，70%的基因之前并没有与p53联系起来。

该团队还证明，染色质的重新布线依赖于内聚蛋白复合物的存在，内聚蛋白复合物是一组已知的负责稳定DNA环的蛋白质，正是这些蛋白质允许增强子和基因之间的远程相互作用，从而加强了他们的发现。

尽管p53在癌症抑制中起着关键作用，但很少有治疗策略直接或通过其次要靶点在肿瘤中恢复p53的功能。也许，新报道的早期作用机制和在其控制下的更多基因的识别可以激发未来进入临床的新方法。

p53 rapidly restructures 3D chromatin organization to trigger a transcriptional response