m6A RNA甲基化调节线粒体功能 线粒体可能是细胞调控的一个信号中心

研究人员发现m6A RNA甲基化缺失会降低的RNA翻译效率，导致线粒体功能障碍，这一发现可能会改变神经退行性疾病疗法的研究。

　　

RNA甲基化会直接影响蛋白质的产生，可实现动态生物过程的快速调节。芝加哥儿童医院Stanley Manne儿童研究所的Yongchao C. Ma博士的研究小组发现，RNA的化学修饰(即RNA甲基化)能够调节线粒体功能——具体来说，m6A RNA甲基化可以通过促进线粒体复合物亚基的RNA翻译，来调节线粒体功能。他们用神经干细胞模型和小鼠模型中证明，RNA甲基化的缺失显著改变了干细胞和神经元的线粒体功能。在需要高能量供应和快速反应的神经元细胞中线粒体功能障碍与神经退行性疾病密切相关，这一发现有可能为神经退行性疾病治疗的研究提供新的思路。

研究人员用条件敲除m6A RNA甲基转移酶Mettl14 (methyltransferase like 14)并结合代谢组学分析发现，Mettl14敲除诱导的m6A缺失，能够显著下调与能量代谢相关的代谢物。通过m6A-Seq测序对野生型和Mettl14敲除小鼠大脑的转录组全RNA甲基化分析显示，线粒体相关RNA的甲基化富集。重要的是，m6A的缺失导致线粒体呼吸能力和膜电位的显著降低。这些功能缺陷与线粒体电子传递链复合物的表达减少、以及线粒体超复合物的组装和活性降低同时发生。从机制上讲，m6A缺失会降低编码线粒体复合物亚基的甲基化RNA与多聚体的关联，而降低了它们的翻译效率，但不影响RNA的稳定性。这些发现揭示了RNA甲基化在调节线粒体功能中的新作用。鉴于在需要高能量供应和快速反应的神经元细胞中线粒体功能障碍与神经退行性疾病的关系越来越密切，研究结果不仅提供了对线粒体功能调节的基本机制的见解，而且为理解神经系统疾病的发病机制开辟了新的途径。这项研究发表在《Human Molecular Genetics.》杂志上。

线粒体最著名的功能是在细胞中产生能量。然而，马博士解释说，线粒体的作用不仅如此，它还作为一个信号中心，调节细胞内广泛的生物过程。马博士的实验室之前将线粒体功能障碍与SMA和自闭症的发展联系起来，还有其他实验室则认为线粒体功能障碍与癌症发病机制有关。“我们的发现在RNA甲基化、线粒体和与线粒体功能障碍相关的疾病之间建立了一个关键的联系，这意味着现在我们有可能为许多不同的疾病找到新的治疗方法，”马博士是这项研究的资深作者，Lurie儿童研究基金会神经生物学教授，也是西北大学Feinberg医学院儿科、神经病学和神经科学副教授。“我们对这一发现和创新治疗的前景感到非常兴奋，这可能涉及开发RNA甲基化修饰剂来纠正线粒体缺陷。”“我们也很荣幸能够为RNA甲基化研究做出重大贡献。这一领域呈指数级增长，我们希望我们正在进行的神经系统RNA甲基化研究将为大脑发育和神经系统疾病带来新的见解。”