Science Advances：利用来自八种不同小鼠品系的干细胞来模拟人类的遗传多样性

杰克逊实验室的研究人员制定了一项协议，允许研究人员直接比较分化的人类和小鼠干细胞，以无与伦比的精度近似人类健康状况。

　　

在人类中，一个特定基因的完全相同的突变可能会产生截然不同的结果。这有点像在不同的食谱中加入等量的盐——根据其他食材的混合情况，对成品的影响可能会大不相同。现在，杰克逊实验室(JAX)的研究人员开发了一个强大的平台来研究这些不同突变结果背后的原因。这项研究发表在今天的《科学进展》杂志上，它不仅为发现治疗干预的靶点提供了新的机会，而且在解决在遗传多样性背景下研究人类疾病的关键需求方面迈出了重要的一步。

该平台由JAX教授Martin Pera博士和副研究科学家Daniel Cortes博士及其同事开发，使用来自八种不同小鼠品系的干细胞来模拟人类的遗传多样性。有了这个平台，他们能够研究背景遗传学对DYRK1A基因的影响，DYRK1A基因长期以来与人类自闭症、小头畸形和智力残疾有关。结果:化学抑制DYRK1A的功能或敲除8种小鼠干细胞中的DYRK1A基因，会对神经元的生长和修复产生明显不同的影响，从而为自闭症发展的抵抗力或易感性提供了分子见解。

Pera说:“如果我们只研究一种品系，我们就不会看到这种令人难以置信的变化程度。”“但通过对8个干细胞的研究，我们发现培养皿中的干细胞模型可以准确预测个体对致病突变的敏感性或恢复力，在这种情况下是自闭症综合症。”在细胞水平上仔细比较敏感和有弹性的小鼠品系也使我们能够确定治疗干预的潜在目标。”

为了创建这个平台，Pera、Cortes及其同事，包括JAX副教授Laura Reinholdt博士和Kristen O 'Connell博士，必须克服一个关键的障碍。他们发现，只有来自小鼠株129S1/SvlmJ(129)的干细胞可以使用常用的方法诱导分化成神经元。JAX团队——这是一项创新——开发了适用于所有八种菌株的协议，并且经过修改，高效地产生了多种神经元类型。

在之前的工作中，Pera还研究了DYRK1A在人类诱导的多能干细胞(iPSC)中的表达，iPSC来源于成人皮肤或血细胞，可以被诱导成为干细胞。这些干细胞可以在特定的遗传指令下重新分化成体内的任何细胞，这种状态被称为多能性。为小鼠细胞系开发的方案有效地从多个多能人类干细胞系中产生相同的神经元类型，验证了在小鼠细胞平台上获得的结果。

进一步的研究表明，一种小鼠品系C57BL/6J (B6)最接近模拟人类iPSC对低DYRK1A水平或在神经细胞分化和扩增过程中受到抑制的反应。受影响最小的菌株为WSB/EiJ (WSB)和NZOHiLtJ (NZO)。B6和WSB对轴索损伤也表现出高度不同的反应。菌株之间的综合比较突出了定义这些差异的分子机制，这些差异先前涉及神经发育障碍。

最后，Pera的团队与JAX的张忠伟博士合作，研究了活体小鼠，看看在小鼠干细胞中观察到的B6易感性是否反映在活体系统中。或者，更确切地说，没有存活，因为他们发现，即使失去一个Dyrk1a拷贝，也不会导致具有B6背景的后代存活，而它不会影响其他背景的后代的生存，包括129。然而，将B6与129只小鼠杂交，产生了具有与人类DYRK1A突变相关临床特征的活后代，这表明它是治疗阿尔茨海默氏症、唐氏综合征、小头畸形、自闭症和智力残疾等疾病的有效小鼠模型。

Pera说:“这项工作说明了将遗传多样性纳入疾病模型的力量。”“在体外使用干细胞使我们能够直接比较小鼠和人类，并将培养皿中的结果与整个生物体中的结果联系起来。该方法将广泛应用于疾病遗传学，并将增强和加速小鼠疾病的精确建模。”