Science子刊：直接动员免疫细胞来清除阿尔茨海默病斑块

圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们已经证明，用一种抗体治疗小鼠，这种抗体可以阻断阿尔茨海默病斑块内的APOE蛋白和小胶质细胞上的LILRB4受体之间的相互作用，从而激活它们清理大脑中有害的斑块。

　　

阿尔茨海默病始于一种叫做淀粉样蛋白的粘性蛋白质，它在大脑中形成斑块，引发一系列事件，导致大脑萎缩和认知能力下降。新一代的阿尔茨海默病药物——第一个被证明可以改变疾病进程的药物——通过标记淀粉样蛋白让大脑免疫细胞清除起作用。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种不同的、有希望的去除有害斑块的方法:直接动员免疫细胞来消耗它们。

在4月3日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，研究人员表明，用一种抗体激活被称为小胶质细胞的免疫细胞，可以减少大脑中的淀粉样斑块，减轻患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠的行为异常。

这种方法可能对阿尔茨海默氏症以外的疾病产生影响。脑蛋白的毒性团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿氏病。受到研究结果的鼓舞，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法——利用免疫系统的药物——从大脑中清除被认为会导致其他疾病的垃圾蛋白。

“通过激活小胶质细胞，我们的抗体可以去除小鼠体内的β淀粉样蛋白斑块，并可能清除其他神经退行性疾病(包括帕金森病)中的其他破坏性蛋白质，”该研究的资深作者、医学博士、病理学教授、Robert Rock Belliveau医学博士Marco Colonna解释说。

小胶质细胞围绕斑块形成屏障，控制有害蛋白的扩散。它们还能吞噬并破坏斑块蛋白，但在老年痴呆症中，它们通常不会这样做。它们的被动来源可能是一种叫做APOE的蛋白质，它是淀粉样斑块的一种成分。该研究的第一作者之一Yun Chen解释说，斑块中的APOE蛋白与斑块周围小胶质细胞上的受体LILRB4结合，使它们失活。

由于尚不清楚的原因，研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的小鼠和人群中，斑块周围的小胶质细胞产生并将LILRB4定位在细胞表面，这抑制了它们控制与APOE结合的破坏性斑块形成的能力。另一位共同第一作者，现为浙江大学医学院儿童医院教员的Jinchao Hou博士，用一种自制抗体治疗了大脑中有淀粉样蛋白斑块的小鼠，这种抗体可以阻止APOE与LILRB4的结合。在与华盛顿大学马林克罗特放射学研究所放射学教授Yongjian Liu博士合作，确认抗体到达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除淀粉样蛋白斑块。

清除小鼠体内的β淀粉样蛋白斑块也能减轻冒险行为。阿尔茨海默症患者可能缺乏对过去经历的记忆来帮助他们做出决定。他们可能会从事冒险行为，使他们容易成为欺诈或金融滥用的受害者。用清除斑块的抗体治疗小鼠，有望改变它们的行为。

当淀粉样蛋白斑块在大脑中形成后，另一种脑蛋白——tau蛋白就会在神经元中纠缠在一起。在疾病的第二阶段，神经元死亡，认知症状出现。Chen解释说，在晚期AD患者中观察到高水平的LILRB4和APOE。阻断蛋白质相互作用和激活小胶质细胞可能会改变疾病的后期阶段。在未来的研究中，研究人员将在tau蛋白缠结的小鼠身上测试这种抗体。

直接针对淀粉样斑块的药物可能会导致潜在的严重副作用。在老年痴呆症患者中，淀粉样蛋白在大脑动脉壁以及脑组织的其他部分堆积。从脑血管中去除斑块会引起肿胀和出血，这是一种被称为ARIA的副作用。这种副作用在一些接受美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗阿尔茨海默病的药物莱卡耐单抗(lecanemab)的患者身上可以看到。在这项研究中使用的小鼠血管上没有淀粉样斑块，因此研究人员无法评估当血管斑块被移除时会发生什么。

他们正在研究一种不同的小鼠模型——一种在脑动脉上有斑块的小鼠模型——以了解这种新方法是否也有患ARIA的风险。

“作为第一个能够改变疾病进程的治疗性抗体，Lecanemab证实了淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”作者David Holtzman医学博士说，“这为开发其他免疫疗法开辟了新的机会，这些疗法使用不同的方法从大脑中去除有害蛋白质。”

---