《Nature》大脑的血管遵循“反常”规则

　　

脊椎动物器官是复杂的系统，需要复杂的血管网络来支持其生理功能。在器官内建立局部适应的血管对于其正确发育和维持至关重要。然而，获得这种器官型血管特化的分子机制仍然难以捉摸，通常被认为与器官血管形成过程无关。血脑屏障是大脑血管的一组特征，它强烈地限制了血液和脑组织之间的交换。这可以保护大脑免受血液循环中有毒成分的侵害。

心血管疾病，如心脏病发作和中风，是全球最大的杀手，每年夺走大约1800万人的生命。这一观察结果证明了“你的年龄取决于你的动脉年龄”这句格言是正确的，也解释了为什么研究人员不懈地努力了解心血管系统的发展和功能。

由布鲁塞尔自由大学科学系分子生物学教授Benoit Vanhollebeke教授领导的ULB团队刚刚取得了一项重要发现。Benoit Vanhollebeke教授最近获得了2024年Lambertine Lacroix心血管疾病奖。与普遍接受的血管在全身以相似的方式形成的观点相反，吉尔·斯舍弗内尔和他的同事发现，那些灌溉大脑的血管遵循不同的、完全前所未有的规则。研究人员发现，脑血管配备了一种特殊的酶，这种酶对它们侵入大脑至关重要。研究结果最近发表在《Nature》杂志上。

Benoit Vanhollebeke教授和他的团队进行的一项开创性研究表明，脑血管有一个独特的发育过程，为神经系统疾病的靶向治疗铺平了道路。这项研究挑战了这一模型，并提出了一种在Wnt7a/b配体控制下运作的脑特异性血管生成的分子机制，该配体因其在血脑屏障成熟中的作用而闻名。
新发现揭示了Wnt7a/b配体在调节脑特异性血管生成中以前未被认识到的作用。Wnt7a/b配体是促进血脑屏障成熟的信号，出乎意料地成为大脑血管生成的关键调节剂。这种双重作用表明血管发育和血脑屏障形成之间的整合比以前预期的更紧密。

这种机制的核心在于Wnt7a/b依赖性Mmp25的表达，Mmp25是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的基质金属蛋白酶，它富含脑内皮细胞。Mmp25在内皮尖端细胞（血管生成芽的迁移领导者）中的特殊要求突出了其在使其最初迁移穿过大脑表面内衬的软脑膜基底膜方面的关键作用。这个过程对于形成支持大脑独特生理功能的复杂脑血管至关重要。

从机制上讲，Mmp25通过切割源自脑膜成纤维细胞的胶原蛋白IVα5/6链来赋予大脑侵袭能力。这种切割发生在异源三聚体中央螺旋部分的短非胶原区域内，异源三聚体是使Mmp25在脑血管生成中发挥其功能的特定靶标。通过调节软脑膜基底膜的组成，Mmp25促进内皮尖端细胞的迁移，从而塑造大脑的血管结构。

为了进一步研究Mmp25在脑血管生成中的作用，在斑马鱼中采用了CRISPR-Cas9诱变。这种基因操作能够专门针对Mmp25并研究其在体内的功能后果。研究结果表明，Mmp25功能的丧失导致脑血管生成的重大缺陷，进一步验证了其在这一过程中的重要作用。

重要的是，研究还表明，Wnt-β-连环蛋白信号通路在协调这种脑血管生成的器官型控制中起着关键作用。通过遗传干扰软脑膜基底膜的组成，Wnt-β-连环蛋白依赖性对照的丧失，导致脑血管，尽管其模式正确，但在血脑屏障中仍存在缺陷。这一发现强调了血管生成和血脑屏障形成之间错综复杂的相互作用，并强调需要严格调节这些过程以确保大脑功能正常。

总之，这项研究揭示了一种器官特异性血管生成机制，该机制在Wnt7a/b配体的控制下起作用，并依赖于脑内皮细胞中Mmp25的表达。这种机制为尖端细胞的机械血管多样性提供了新的思路，并说明了器官如何通过对血管生成尖端细胞施加局部限制来选择符合其独特生理要求的血管。新发现对于理解脑血管的发育和维持以及旨在操纵大脑血管生成和血脑屏障功能的潜在治疗应用具有重要意义。

未来的研究将旨在进一步探索Wnt7a/b-Mmp25轴在脑血管生成中的分子机制，以及研究该途径在其他器官系统中的潜在参与。此外，鉴定可以调节该途径的新靶点和治疗策略可能有望用于治疗脑血管疾病和其他影响脑血管形成和血脑屏障功能的疾病。

“在这项研究中，我发现值得注意的是，我们同时揭示的脑血管生成机制使血管获得适应神经元环境的特定特性，即血脑屏障。因此，血管的诞生和它们的特定功能之间似乎存在功能一致性，”Benoit Vanhollebeke解释说。“这种机制的发现给了我们希望，有一天我们有可能开发出专门针对脑血管的治疗方法，这是许多神经系统疾病的一个重要临床问题。”

参考文献:“A brain-specific angiogenic mechanism enabled by tip cell specialization” by Giel Schevenels, Pauline Cabochette, Michelle America, Arnaud Vandenborne, Line De Grande, Stefan Guenther, Liqun He, Marc Dieu, Basile Christou, Marjorie Vermeersch, Raoul F. V. Germano, David Perez-Morga, Patricia Renard, Maud Martin, Michael Vanlandewijck, Christer Betsholtz and Benoit Vanhollebeke, 3 April 2024, Nature.