长寿RNA？Science首次发现了长寿RNA在细胞寿命中的突出作用

在美国呆了二十年后，马丁·赫策尔于2023年回到奥地利，成为奥地利科学技术研究所(ISTA)的第二任院长。

　　

Martin Hetzer在美国呆了二十年后，于2023年回到奥地利，成为奥地利科学技术研究所(ISTA)的第二任院长。履新一年来，这位分子生物学家一直致力于老龄化领域的研究。

Hetzer着迷于围绕大脑、心脏和胰腺等器官衰老过程的生物学难题。构成这些器官的大多数细胞在人的一生中都不会更新。例如，人类大脑中的神经细胞(神经元)可以和机体一样老，甚至可以超过一个世纪，并且必须在一生中发挥作用。神经元的显著老化可能是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的主要危险因素。理解这类疾病的关键是更深入地了解神经细胞如何随着时间的推移发挥作用并保持控制。这可能为治疗这些特定细胞的衰老过程打开了大门。

Hetzer与Tomohisa Toda等人最新公布了一项研究，为这个尚未开发的复杂机制领域提供了新的见解。这项研究首次在哺乳动物中表明，对细胞内各种生物过程至关重要的分子：RNA可以终生存在。科学家们在小鼠的神经细胞核中发现了具有基因组保护功能的特定RNA，这些 RNA 在小鼠的整个生命周期中保持稳定达两年之久。

发表在《科学》（Science）杂志上的这一发现证明了长寿关键分子对维持细胞功能的重要性。

关键分子的寿命

细胞内部是一个充满活力的地方。一些组件不断更新，而另一些会一生都保持不变。它就像一座新旧建筑交织在一起的城市。例如，细胞核——城市的心脏中的 DNA 与机体一样古老。“我们的神经细胞中的DNA与我们母亲子宫中发育中的神经细胞中的DNA完全相同，”Hetzer解释说。

但我们一般认为RNA不像稳定的DNA，它是不断被修复的，尤其是信使RNA (mRNA)，它根据DNA的信息形成蛋白质，具有瞬时性的特点。然而，细胞范围超出了mRNA，还包括一组所谓的非编码RNA。它们不会变成蛋白质；相反，它们有特定的职责来促进细胞的整体组织和功能。有趣的是，它们的寿命一直是个谜。直到现在。

持续整个生命的RNA

Hetzer和他的同事们开始破译这个秘密。因此，他们在新生小鼠的大脑中对 RNA 进行了标记，即 "marked"。Hetzer解释说:“为了标记，我们使用了RNA类似物——结构相似的分子，用小的化学钩子将荧光分子点击在实际的RNA上。”这确保了对分子的有效跟踪，并在小鼠生命中的任何给定时间点进行强大的显微快照。

他说：“令人惊讶的是，我们最初的图像显示，在大脑内的各种细胞类型中，存在着长寿的RNA。我们必须进一步分析数据，以识别神经细胞中的基因。与Toda实验室卓有成效的合作使我们能够理解大脑映射过程中的混乱。”

通过合作，研究人员专注于神经元中的长寿命RNA。他们量化了这些分子在小鼠一生中的浓度，研究了它们的组成，并分析了它们的位置。

人类的平均寿命约为70岁，而小鼠的平均寿命为2.5年。一年后，与新生儿相比，长寿命RNA的浓度略有降低。然而，即使在两年后，它们仍然可以被检测到，这表明这些分子是终身存在的。

RNA有助于保护基因组

此外，科学家们证明了长寿命RNA在细胞寿命中的突出作用。他们发现，神经元中寿命较长的RNA由mRNA和非编码RNA组成，并聚集在异染色质附近，异染色质是基因组的密集区域，通常归巢于非活性基因。接下来，他们进一步研究了这些长寿RNA的功能。

在分子生物学中，实现这一目标的最有效方法是减少感兴趣的分子并观察其后续效应。Hetzer说:“正如它们的名字和我们之前的实验所表明的那样，这些长寿的rna非常稳定。”因此，科学家们采用了一种体外(活的有机体外)的方法，使用具有产生神经细胞(包括神经元)能力的神经祖细胞干细胞。模型系统允许他们有效地干预这些长寿命的RNA。较低数量的长寿命RNA会导致异染色质结构和遗传物质稳定性出现问题，最终影响细胞的生存能力。由此，阐明了长寿命RNA在细胞寿命中的重要作用。

该研究强调，长寿命RNA可能在基因组稳定性的持续调节中起作用。

Hetzer补充说:“在衰老过程中，细胞的终身维持涉及到关键分子的寿命延长，比如我们刚刚发现的长寿命RNA。”然而，确切的机制尚不清楚。

“与未知的蛋白质一起，长寿命的RNA可能形成一个稳定的结构，以某种方式与异染色质相互作用。”Hetzer实验室即将开展的研究项目是寻找这些缺失的环节，并了解这些长寿RNA的生物学特性。