Cell：人类神经元模型确定阿尔茨海默病的潜在治疗靶点

　　

威尔康奈尔医学院的科学家们开发了一种创新的人类神经元模型，该模型可以模拟tau蛋白聚集体在大脑中的扩散，这是一个导致阿尔茨海默病和额颞叶痴呆认知能力下降的过程。这个新模型已经导致了可能潜在地阻止tau扩散的新治疗靶点的鉴定。

这项临床前研究发表在4月5日的《细胞》杂志上，是阿尔茨海默病研究的重大进展。

主要研究作者，海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长Li Gan博士说：“目前还没有任何疗法可以阻止tau蛋白聚集物在阿尔茨海默病患者大脑中的扩散。我们的人类神经元tau扩散模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发潜在目标。”

人类多能干细胞可以发育成身体的任何细胞，并且可以在实验室培养皿中被诱导成神经元来模拟脑部疾病。然而，在这些年轻神经元中建立tau蛋白繁殖模型几乎是不可能的，因为tau蛋白在衰老的大脑中繁殖需要几十年的时间。

Gan博士的团队使用CRISPR技术修改了人类干细胞的基因组，促使它们表达与患病的衰老大脑相关的tau蛋白。Gan博士说:“这个模型改变了游戏规则，可以在几周内模拟tau蛋白在神经元中的扩散，而这个过程在人脑中通常需要几十年的时间。”

在寻求阻止tau蛋白传播的过程中，Gan博士的团队采用CRISPRi筛选方法禁用了1000个基因，以确定它们在tau蛋白传播中的作用。他们发现了500个对tau蛋白丰度有重大影响的基因。

该研究的主要作者之一Celeste Parra Bravo说:“CRISPRi技术使我们能够使用无偏见的方法来寻找药物靶点，而不局限于其他科学家之前报道的内容。”Celeste Parra Bravo是威尔康奈尔医学科学研究生院在Gan实验室工作的神经科学博士候选人。

其中一项发现包括ufmyation级联，这是一个细胞过程，涉及一种名为UFM1的小蛋白质附着在其他蛋白质上。这一过程与tau蛋白扩散的关系此前是未知的。对阿尔茨海默病患者大脑的尸检研究发现，ufmyation发生了改变，研究小组还在临床前模型中发现，抑制ufmyation所需的酶可以阻断tau在神经元中的繁殖。

“我们特别受鼓舞的是，证实抑制ufmyation阻断了tau在人类神经元和小鼠模型中的传播，”该论文的合著者、威尔康奈尔医学院阿佩尔研究所神经科学研究副教授Shiaoching Gong博士说。

Gan博士说，许多阿尔茨海默病的治疗方法最初在小鼠模型中显示出希望，但在临床试验中没有成功。有了新的人类细胞模型，她对未来的道路持乐观态度。“我们在人类神经元中的发现为开发新的治疗方法打开了大门，这些治疗方法可以真正改变那些患有这种毁灭性疾病的人。”