黄芳课题组、肖雷课题组揭示焦亡介导分子GSDMD参与帕金森病中小胶质细胞激活和多巴胺能神经元死亡的新机制

　　

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病，其主要病理特征为中脑黑质部位多巴胺能神经元的丢失，而神经元死亡的方式尚无定论。除了神经元的丢失，PD疾病进程中也伴随着神经炎症。细胞焦亡，作为一种炎性细胞程序性死亡方式，由Gasdermin家族介导并主要受炎性半胱天冬酶调控。GSDMD在PD疾病进程中发挥怎样的作用？与胶质细胞激活及神经元死亡之间存在何种关系？

2024年3月，复旦大学脑科学研究院黄芳课题组、肖雷课题组，在《脑，行为和免疫》（Brain, Behavior, and Immunity）杂志上发表题为“Pyroptosis-mediator GSDMD promotes Parkinson’s disease pathology via microglial activation and dopaminergic neuronal death（焦亡介导分子GSDMD通过小胶质细胞激活和多巴胺能神经元死亡促进帕金森病的疾病进程）”的研究论文，揭示了焦亡介导分子GSDMD在帕金森病中小胶质细胞激活和多巴胺能神经元死亡中的重要作用。

本研究在MPTP急性模型和α-突触核蛋白A53T过表达模型两种PD小鼠模型以及PD细胞模型中观察到GSDMD介导的焦亡通路的激活，并发现表达上调的GSDMD定位于损伤型激活的小胶质细胞和死亡中的多巴胺能神经元中，提示GSDMD参与了PD中小胶质细胞的激活和多巴胺能神经元的死亡过程。研究中进一步采用Gsdmd基因敲除小鼠和焦亡抑制剂双硫仑探究Gsdmd基因敲除和功能抑制对PD病理特征的影响。结果显示：在两种PD小鼠模型中，Gsdmd基因敲除均能通过调控小胶质细胞和星形胶质细胞激活状态的转变发挥抗炎功能和神经保护作用。而双硫仑的使用同样能够抑制焦亡并减轻MPTP引发的损伤。最后，在PD患者的外周血液样本中也观察到了GSDMD介导的焦亡通路的表达变化。GSDMD在PD患者中的异常表达与双硫仑的保护作用可能对PD的诊断和治疗带来一定的新的希望。

  GSDMD在帕金森病中调控神经炎症和多巴胺能神经元的死亡

复旦大学脑科学研究院博士生张晓双和硕士生张云鹤为本研究的共同第一作者，黄芳教授、肖雷研究员和同济大学费俭教授为共同通讯作者，华山医院王坚教授为共同作者，共同作者还有王博雅、谢传同，王景慧、方蓉、董宏天、范广春、王梦泽、何永涛、沈晨叶、段瑜菲、赵佳音、刘兆霖、李青、马媛媛老师和余梅老师。该研究得到国家自然科学基金，教育部领军人才团队，上海市科技重大专项和张江实验室等基金的资助。

论文地址：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.03.038