《Cell》一些“有益”肠道细菌可以降胆固醇

　　

肠道微生物群的变化与一系列疾病有关，包括2型糖尿病、肥胖和炎症性肠病。现在，麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学以及马萨诸塞州总医院的一组研究人员发现，肠道中的微生物也可能影响心血管疾病。在《Cell》杂志上发表的一项研究中，研究小组已经确定了一些特定种类的细菌，它们可以消耗肠道中的胆固醇，可能有助于降低人们的胆固醇和心脏病风险。

Ramnik Xavier的实验室成员、Broad的代谢组学平台和合作者分析了弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)中1400多名参与者的代谢物和微生物基因组。弗雷明汉心脏研究是一个长达数十年的项目，专注于心血管疾病的风险因素。研究小组发现，一种叫做Oscillibacter的细菌从周围环境中吸收并代谢胆固醇，肠道中携带较高水平微生物的人胆固醇水平较低。他们还确定了细菌可能用来分解胆固醇的机制。研究结果表明，以特定方式操纵微生物组的干预措施有朝一日可能有助于降低人体的胆固醇。这些发现还为更有针对性地研究微生物组的变化如何影响健康和疾病奠定了基础。

“我们的研究将人类受试者的研究结果与实验验证相结合，以确保我们获得可操作的机制洞察力，这将作为改善心血管健康的起点，”Xavier说，他是Broad研究所的核心成员、免疫学项目主任和传染病和微生物组项目联合主任。他也是哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的教授。Xavier实验室的博士后研究员Chenhao Li和研究科学家Martin Stražar是这项研究的共同第一作者。

胆固醇的线索

在过去的十年里，其他研究人员已经发现了肠道微生物群的组成和心血管疾病的因素之间的联系，比如一个人的甘油三酯和饭后的血糖水平。但科学家们还不能针对这些联系进行治疗，部分原因是他们对肠道中的代谢途径缺乏全面的了解。

在这项新研究中，Broad团队获得了肠道微生物对新陈代谢影响的更完整、更详细的图像。他们将散弹枪宏基因组测序与代谢组学结合起来，前者分析了样本中所有微生物的DNA，后者测量了数百种已知和数千种未知代谢物的水平。他们使用这些工具研究了来自弗雷明汉心脏研究的粪便样本。

“项目结果强调了高质量、精心整理的患者数据的重要性，”Stražar说。“这使我们能够注意到非常微妙且难以测量的影响，并直接跟踪它们。”

该方法揭示了微生物和代谢特征之间的1.6万多种关联，其中一种关联尤为明显:携带有几种Oscillibacter属细菌的人的胆固醇水平低于没有这种细菌的人。研究人员发现，Oscillibacter属的物种在肠道中惊人地丰富，平均每100种细菌中就有1种。

然后，研究人员想要弄清楚微生物用来分解胆固醇的生化途径。为了做到这一点，他们首先需要在实验室中培养这种有机体。幸运的是，该实验室花了数年时间从粪便样本中收集细菌，建立了一个独特的文库，其中也包括Oscillibacter。

在成功培养细菌后，研究小组使用质谱法鉴定了细菌中最有可能的胆固醇代谢副产物。这使他们能够确定细菌用来降低胆固醇水平的途径。他们发现这种细菌将胆固醇转化为中间产物，然后被其他细菌分解并排出体外。接下来，该团队使用机器学习模型来确定负责这种生化转化的候选酶，然后在实验室中特定的Oscillibacter中检测这些酶和胆固醇分解产物。

研究小组发现了另一种肠道细菌——粪前列腺寡聚真杆菌，也有助于降低胆固醇水平。这个物种携带着一种基因，科学家们之前已经证明这种基因与胆固醇代谢有关。在新的研究中，研究小组发现真杆菌可能与Oscillibacter在胆固醇水平上有协同作用，这表明研究细菌种类组合的新实验可以帮助阐明不同微生物群落如何相互作用影响人类健康。

微生物的消息

人类肠道微生物组中的绝大多数基因仍未被表征，但研究小组相信，他们在精确定位胆固醇代谢酶方面的成功，为发现受肠道微生物影响的其他类似代谢途径铺平了道路，这些途径可以用于靶向治疗。

“有许多临床研究试图进行粪便微生物组转移研究，但对微生物之间以及肠道之间的相互作用知之甚少，”Li说。“希望通过先专注于一个特定的细菌或基因来退后一步，我们将对肠道生态有一个系统的了解，并提出更好的治疗策略，比如针对一个或几个细菌。”

“由于肠道微生物群中有大量功能未知的基因，因此我们预测代谢功能的能力存在空白，”Li补充说。“我们的工作强调了额外的固醇代谢途径可能被肠道微生物改变的可能性。有可能有很多新的发现，这将使我们更接近于对微生物如何与宿主相互作用的机制理解。”

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