IL-2 mRNA可以使不可见的癌细胞可见

　　

主要组织相容性复合体(MHC) I类缺乏导致抗原呈递缺失是癌症免疫逃避免疫监视和细胞毒性CD8+ T淋巴细胞杀伤的关键机制。发表在《Cancer Cell》杂志上的最新研究结果表明，利用编码白细胞介素-2 (IL-2)的mRNA作为治疗手段，可以使IL-2成为长效治疗手段，逆转癌细胞中由于MHC-I类分子缺乏表达而成为“免疫荒漠”的肿瘤微环境，从而打破免疫治疗等现有许多抗癌治疗方法所遇到的阻力。

“免疫沙漠”肿瘤的概念是几年前提出的。这种沙漠的特点是肿瘤中极度缺乏免疫细胞浸润，因此免疫检查点抑制剂治疗无效。导致沙漠形成的因素之一是由于癌细胞中MHC I类分子的表达缺失导致抗原呈递减少。

此外，“免疫沙漠”影响的不仅仅是免疫疗法。通过敲除癌细胞的B2m基因(其编码的B2m是所有MHC I类分子的重要组成部分)，研究小组模拟了MHC I类分子表达缺失对小鼠的影响，并发现了化疗和放疗等治疗方法。在免疫细胞浸润极度缺乏的沙漠地区，药效也会明显下降。即使是作用机制与MHC- 1类分子关系不大的单克隆抗体靶向药物也无法逃脱魔爪。

所以问题是，我们如何逆转MHC I类分子表达缺失的影响?研究人员注意到，在B2m基因敲除的“免疫沙漠”肿瘤中，许多细胞因子和趋化因子的表达也显著下调，包括本研究的主角il -2。先前的研究表明，使用IL-2或IL-2途径激动剂可以激活NK细胞，并且NK细胞杀死癌细胞不依赖抗原呈递，从而绕过MHC- I类分子表达缺失的障碍。

然而，由于IL-2在体内的半衰期较短，直接注射IL-2治疗会造成各种不便甚至副作用。因此，研究人员利用纳米递送平台将IL-2 mRNA包封，准确地将mRNA递送到肝细胞，然后将其翻译成IL-2蛋白，显著延长IL-2的半衰期，且无明显不良反应。这种由mRNA编码的长效IL-2疗法已经进入了实验的下一步。

研究人员在两种缺乏MHC-I分子表达的不同肿瘤小鼠模型中使用长效IL-2治疗联合基于单克隆抗体的靶向药物(分别靶向HER2和Trp2)。研究发现，联合治疗可以有效抑制肿瘤生长，提高小鼠的长期存活率，同时也使肿瘤对化疗更加敏感。在长效IL-2治疗和单克隆抗体靶向药物的基础上，联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂，进一步克服缺乏MHC-I表达的癌细胞过度生长。

接下来，分析长效IL-2治疗的破缺机制。无论是单独使用长效IL-2治疗，还是联合靶向单克隆抗体，都足以改变“免疫沙漠”微环境中缺乏免疫细胞浸润的状况。明显增加的浸润包括CD25+CD8+ T细胞、CD25+CD4+常规T细胞和KLRG1+NK细胞，其基因表达特征也表现出明显的“炎症型”。当然，对抗癌症最关键、最不可或缺的元素是CD8+ T细胞。

然而，研究人员发现，如果使用CSF1R抗体清除微环境中的巨噬细胞，长效IL-2治疗+单克隆抗体靶向药物联合治疗的效果将基本失效。此外，这些巨噬细胞总体向有利于抗癌的M1型(M1-TAM)极化，共刺激分子配体CD80/CD86的表达水平极高，表明它们是激活CD8+ T细胞的关键。

巨噬细胞的关键作用从何而来?进一步分析表明，这些巨噬细胞中抗原呈递相关基因(如H2-Q7和H2-Aa)的表达显著上调，CD8+ T细胞被IL-2激活后产生干扰素γ (IFNγ)。IFNγ会作用于巨噬细胞，导致巨噬细胞发生显著的重编程，并具有抗体依赖性细胞介导的吞噬(ADCP)功能，从而吞噬癌细胞并将肿瘤新抗原交叉呈递至CD8+ T细胞。

Beck, Jan D., et al. "Long-lasting mRNA-encoded interleukin-2 restores CD8+ T cell neoantigen immunity in MHC class I-deficient cancers." Cancer Cell (2024).