基础医学院童雪梅团队揭示转酮醇酶调控线粒体代谢稳态的机制并提出治疗...

　　

3月27日，基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组和刘俊岭教授课题组等合作在Cell Metabolism杂志在线发表题为Transketolase promotes MAFLD by limiting inosine-induced mitochondrial activity 的研究文章，揭示了高胰岛素血症促进肝脏转酮醇酶（transketolase, TKT）表达，通过改变核苷代谢稳态抑制肝细胞线粒体活性，加速饮食诱发的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并发现以肝细胞TKT为靶点的 GalNAc-siRNAs 可改善脂肪性肝炎和肝纤维化。

　　MAFLD是最常见的慢性肝病之一，影响全球25%以上的人口。代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是MAFLD中较严重的类型，其特征是肝脂质堆积、肝细胞气球样变、炎症和纤维化。MASH进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌的风险较高，其致病机理和治疗新策略是基础医学和临床研究热点。

　　童雪梅团队通过蛋白质组、代谢组和脂质组等多组学分析发现，与健康对照相比，MAFLD患者肝脏TKT高表达，磷脂酰胆碱（PC）水平降低。TKT是磷酸戊糖途径（PPP）非氧化阶段的代谢酶，催化两步可逆反应，调控3、4、5、6、7-碳糖之间的相互转变。童雪梅团队在该研究中发现，高脂饮食诱发的高胰岛素血症通过胰岛素受体和转录因子CEBP ，促进肝脏TKT基因转录；TKT是调控核苷分解代谢的关键因子，TKT促进核苷分解产生的磷酸戊糖进入糖酵解途径；敲除TKT导致核苷分解受阻，累积的次黄嘌呤核苷通过自分泌途径激活PKA-CREB-PC轴，增强肝细胞线粒体功能，减缓高脂饮食诱导的MAFLD。在此基础上，童雪梅团队设计合成靶向肝脏TKT的GalNAc-siRNAs，并在小鼠模型中成功验证其减缓MAFLD尤其是肝纤维化的疗效。

　　2019年童雪梅团队在Cancer Research杂志发表的研究表明，在化学致癌剂诱发肝癌的小鼠模型中，抑制TKT可以减弱有氧糖酵解，增强核苷酸合成从而促进DNA损伤修复，减少基因组不稳定性和肿瘤发生。因此，靶向肝脏TKT的GalNAc-siRNAs是否对于各种因素导致的肝损伤、肝纤维化和肝癌有保护作用，是下一步值得研究的问题。

　　基础医学院博士后童灵锋、博士生陈章兵和上海科技大学研究员李扬扬为该研究共同第一作者。上海交通大学医学院基础医学院童雪梅教授和刘俊岭教授为本文共同通讯作者。此项工作得到上海儿童医学中心郑亮、仁济医院肝脏外科陈小松、仁济医院放射科吴广宇，上海市第一人民医院眼科房军伟、上海市第九人民医院贾仁兵、上海交通大学医学院徐天乐、上海市免疫学研究所李斌等合作实验室的支持和帮助。