Nature：成功地消除T细胞癌症，同时保留正常的T细胞

　　

一种治疗由免疫系统T细胞引起的白血病和淋巴瘤的新疗法，由约翰霍普金斯Kimmel癌症中心及其Ludwig中心和Lustgarten实验室的研究人员开发，被发现可以有效地杀死携带人类T细胞肿瘤的小鼠体内的这些癌症。

这种疗法是一种抗体-药物偶联物(ADC)，它结合了一种针对t细胞癌表面表达的一种名为TRBC1的蛋白质的抗体和一种名为SG3249的抗癌药物。ADC的工作原理是利用抗体寻找表达TRBC1的癌细胞。然后，这些癌细胞摄取ADC, SG3249被释放并杀死癌细胞。这项工作的描述发表在3月27日的《自然》杂志上。

每年，全世界约有10万名患者受到T细胞白血病和淋巴瘤的影响。成人复发T细胞癌的治疗选择有限，5年生存率为7-38%。

“开发治疗T细胞白血病和淋巴瘤的方法比治疗由免疫系统B细胞引起的白血病和淋巴瘤要困难得多，”资深研究作者、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授Suman Paul解释说。B细胞癌的有效疗法可以清除癌变和非癌变的B细胞，但即使没有免疫系统中帮助抵抗感染的B细胞，患者也能活得很好。然而，如果使用类似的方法，并且一种治疗方法可以清除正常和癌变的T细胞，它将使患者失去正常的免疫系统，并面临死于感染的高风险。

Suman Paul说:“在t细胞白血病和淋巴瘤领域，没有太多的药物开发。”“我们需要针对这些癌症的新疗法，但我们在这个领域开发的任何疗法都必须针对癌症。我们必须保留一些正常的T细胞，同时消灭癌变的T细胞。”

T细胞癌表达TRBC1或TRBC2，而正常T细胞表达TRBC1和TRBC2的混合物。因此，选择性靶向TRBC1可以潜在地根除表达TRBC1的正常和癌性T细胞，同时保留表达TRBC2的正常T细胞。最近在其他地方进行的一项临床试验试图使用嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗靶向TRBC1癌症。这些CAR - T细胞是经过基因工程改造的T细胞，可以结合并杀死TRBC1细胞。

CAR -T细胞疗法是fda批准的用于几种b细胞癌的治疗选择。然而，在对人类患者进行靶向trbc1的CAR - T细胞治疗后，试验研究人员报告说，CAR-T细胞在患者体内没有持续存在。这种持久性是有效杀死癌细胞所必需的。Paul和同事们对其中的原因很感兴趣，他们发现靶向TRBC1的CAR - T细胞可以被正常的T细胞杀死，从而限制了它们的持久性。

由于CAR - t细胞缺乏持久性，研究小组尝试使用抗体-药物偶联物靶向TRBC1。Paul和同事们在t细胞癌小鼠模型中尝试了两种不同的adc配方。在一次注射一种治疗制剂后，癌症最初消退，但随后又复发。在使用抗trbc1 - sg3249 ADC组合进行单次治疗后，研究人员在7天内观察到癌症消除的迹象，癌症最终无法检测到，没有复发。Suman Paul解释说:“肿瘤没有复发，我们对小鼠进行了200多天的跟踪研究。”

这种治疗方法能够消灭癌症，同时保留一半剩余的正常T细胞。Suman Paul说:“残留的正常T细胞应该足以维持免疫系统对传染病的保护。”

“在临床前模型中，成功地消除了T细胞癌症，同时保留了正常的T细胞，这确实令人满意，”该研究的合著者、路德维希中心三年级博士生Jiaxin Ge补充道。“我们相信这种方法有潜力解决肿瘤学中一个关键的未满足的需求，我们致力于通过进一步的研究来推进它。”

该研究的第一作者、路德维希中心四年级博士生Tushar Nichakawade说:“从临床中可以学到很多经验教训，能够参与药物发现的迭代过程是令人兴奋的。每种疗法都有其优缺点，但我们ADC的临床前疗效给了我希望，它可以为患有这些可怕癌症的患者带来改变。”

研究人员目前正与一家行业合作伙伴合作，在人类患者中进行早期安全性和有效性试验。