一项新的研究发现，YKT6基因变异导致一种新的遗传疾病

　　

最近的一项合作研究发现，YKT6基因的罕见变异是一种新的神经系统疾病的病因，其特征是发育迟缓，伴有严重的进行性肝病，并有潜在的肝癌风险。这项研究发表在《医学遗传学》杂志上，由贝勒医学院杰出服务教授、德克萨斯儿童医院简·丹·邓肯神经学研究所(Duncan NRI)首席研究员雨果·贝伦博士和波士顿儿童医院儿科主任温迪·钟博士领导。

“众所周知，YKT6基因在细胞内的许多囊泡运输事件中起着重要作用，但这是第一次将其与遗传疾病联系起来，”贝伦博士说。“这项使用患者样本和果蝇的研究为未来的研究提供了坚实的实验基础，以更好地了解这种新疾病并开发治疗方法。”

YKT6基因变异会破坏大脑发育，有时还会破坏肝功能

在与哥伦比亚大学欧文医学中心的Mythily Ganapathi博士的合作中。德克萨斯儿童医院的Paula Hertel和Davut Pehlivan以及贝勒医学院的James Lupski博士，通过使用GeneMatcher工具和贝勒遗传学临床诊断实验室，这个研究人员和临床医生团队发现三个不相关的个体在YKT6基因的两个拷贝中都有错义(类似于单词的拼写错误)变体。

所有三个人都有早期发病(4至6个月大)，未能茁壮成长。其中2个具有相同的错义变异，因为185位的酪氨酸氨基酸变成了半胱氨酸(Tyr185Cys)。另一方面，第三个孩子携带一种变异，导致相同的氨基酸变化，但在YKT6蛋白的不同位置(Tyr64Cys)。有趣的是，除了在所有三个儿童中观察到的发育迟缓和神经缺陷外，只有两个携带Tyr185Cys变异的个体有肝功能障碍和发展为肝癌的潜在风险。

“有趣的是，携带Tyr185Cys基因变体的两个人都属于印度喀拉拉邦的叙利亚/圣托马斯基督徒，据估计，这个群体目前在全球约有500万人，”Mythily Ganapathi博士说。“我们的遗传谱系分析表明，这种变异可能起源于社区分裂之前的共同祖先。”

YKT6基因变异损害自噬

为了评估YKT6变异是如何导致观察到的疾病病理，贝伦团队研究了这种基因的果蝇版本，它与人类的对应版本非常相似。

“我们发现，这种蛋白质的果蝇版本分别在脂肪体和大脑中表达，它们分别类似于人类的肝脏和中枢神经系统，”该研究的第一作者之一、贝伦实验室的博士后马梦琪博士说。“此外，该基因功能突变丧失的果蝇菌株是致命的。”

此外，他们观察到表达正常Ykt6基因的Ykt6突变果蝇具有平均寿命。然而，表达疾病变体的转基因果蝇在恢复寿命和其他症状方面效果较差。表达Tyr65Cys(与人类Tyr64Cys相同)的Ykt6突变体果蝇寿命和运动正常，而表达Tyr186Cys(与人类Tyr185Cys相同)的Ykt6突变体果蝇寿命和运动缺陷严重减少。“我们的研究结果表明，苍蝇Ykt6 Tyr186Cys比Tyr65Cys引起更严重的缺陷，”马博士补充说，“这表明相应的人类Ykt6 Tyr185Cys是比Tyr64Cys更严重的变体。”

为了理解为什么这些变体表现不同，他们深入研究了它们的生物学。

YKT6属于SNARE蛋白家族，该家族调节细胞内不同区室的蛋白质流量。在哺乳动物细胞中，YKT6介导两种细胞器(自噬体和溶酶体)的融合，形成自溶酶体，在其中“使用”的细胞蛋白质、脂质和其他分子被降解并回收以备将来使用。这个被称为自噬的过程对细胞的正常功能和健康至关重要。

研究小组发现，果蝇Ykt6的缺失导致参与自噬体形成和自噬货物受体的蛋白质异常积累，表明自噬途径被阻断。进一步的研究表明，就像致命性和其他缺陷一样，与Ykt6基因的正常拷贝相比，苍蝇的Tyr186Cys(相当于人类的Tyr185Cys)在恢复症状方面效率较低。此外，他们观察到，虽然自噬启动是正常的，但在缺乏Ykt6的情况下，涉及细胞废物分解的步骤受到损害。

Mythily Ganapathi博士说:“根据我们的研究结果，我们建议将YKT6基因作为喀拉拉邦叙利亚/圣托马斯基督教社区携带者筛查的候选基因。”

Paula Hertel博士说:“我们的研究表明，被诊断为YKT6肝病的儿童也需要接受肝细胞癌筛查。”

“总之，我们已经发现YKT6变异是一种影响大脑功能的新型发育障碍的原因，在某些情况下，还会影响肝功能，为我们提供了一种新的遗传疾病的宝贵见解。”然而，需要对更多患者进行进一步的研究，以准确了解其发病机制，并确定这种疾病的潜在治疗靶点。”