《Nature>人工拨回癌细胞的时钟

　　

圣裘德儿童研究医院的科学家们逆转了一种侵袭性癌症，将恶性细胞恢复到更正常的状态。横纹肌样肿瘤是一种侵袭性癌症，它缺少一种关键的肿瘤抑制蛋白。研究结果表明，缺失肿瘤抑制因子后，删除或降解质量控制蛋白DCAF5可逆转癌细胞状态。

这些结果表明，一种治疗癌症的新方法是可能的——让癌细胞恢复到更早、更正常的状态，而不是用有毒疗法杀死癌细胞。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。

资深作者、医学博士、圣犹达综合癌症中心执行副总裁兼主任Charles W.M. Roberts说:“我们没有制造一种杀死横纹肌癌的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种方法将是理想的，特别是如果这种模式也可以应用于其他癌症。”

第一作者Sandi Radko-Juettner博士说:“我们发现了一种依赖关系，它实际上逆转了癌症状态。”

Sandi Radko-Juettner博士曾是圣犹达生物医学科学研究生院的学生，现在是圣犹达血液恶性肿瘤项目的研究项目经理。“标准的癌症疗法是通过产生毒性来起作用的，这种毒性也会损害体内的健康细胞。在这里，我们似乎正在解决由横纹肌样癌中肿瘤抑制因子缺失引起的问题。”

给无法用药的人下药

在许多癌症中，没有容易的药物靶点。通常，这些癌症是由缺失的肿瘤抑制蛋白引起的，所以由于蛋白质缺失，没有什么可以直接靶向的。肿瘤抑制因子的丧失比蛋白质获得驱动癌症的能力更为常见。

因此，寻找一种干预治疗这些肿瘤的方法是当务之急。当研究人员发现一种新的治疗方法时，他们正在寻找一种方法来治疗由肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失引起的一系列侵袭性癌症。

圣裘德研究小组发现，一种很少被研究的蛋白质DCAF5对缺少SMARCB1的横纹肌样肿瘤至关重要。最初，他们使用依赖图谱(DepMap)门户网站(一个癌细胞系和对其生长至关重要的基因的数据库)确定DCAF5为靶标。DCAF5是横纹肌样肿瘤的最高依赖性。在最初的发现之后，科学家们从基因上删除或化学上降解了DCAF5。癌细胞恢复到非癌状态，甚至在长期小鼠模型中持续存在。

“我们看到了惊人的反应，”Roberts说。“肿瘤消失了。”

消除质量控制以逆转癌症

通常情况下，SMARCB1是一个更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要组成部分。出乎意料的是，该研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏该复合物。

当DCAF5降解它们时，研究人员发现SWI/SNF重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。虽然SMARCB1缺失时SWI/SNF活性水平低于正常水平，但仍足以完全逆转癌症状态。

“DCAF5正在进行质量控制检查，以确保这些染色质机器构建良好，”Roberts说。“想想一家组装机器的工厂。你需要进行质量检查，检查并发现缺陷，如果产品不符合标准就将其停产。DCAF5正在对SWI/SNF复合物的组装进行这样的质量评估，如果SMARCB1缺失，就告诉细胞去除复合物。”

“SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序。通过靶向DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序，”Radko-Juettner说。“我们正在逆转癌症状态，因为当这些复合物不被DCAF5破坏时，细胞变得更加‘正常’。”

未来治疗癌症的机会

“从治疗的角度来看，我们的结果是令人着迷的，”Radko-Juettner说。“DCAF5是一个更大的DCAF蛋白家族的一部分，该家族已被证明是药物靶向的。我们发现，当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地靶向DCAF5。这可以杀死癌细胞，但不会影响健康细胞。因此，靶向DCAF5有可能避免放射或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。”

除了DCAF5，这一发现还可能对其他由肿瘤抑制因子缺失引起的癌症产生影响。

“我们已经展示了一个美丽的原理证明，”Roberts说。“无数类型的癌症是由肿瘤抑制因子丧失引起的。我们希望我们可能已经打开了一扇门，让人们思考通过逆转而不是杀死癌症，至少针对其中一些癌症的新方法。”