Nature：长期的记忆储存依靠神经“发炎”和DNA损伤

在小鼠身上的研究发现，神经细胞在炎症反应的帮助下形成长期记忆。

　　

当长期记忆形成时，一些脑细胞会经历一股强烈的电活动，以至于会破坏它们的DNA。一项对小鼠的研究表明，随后，一种炎症反应开始起作用，修复这种损伤，帮助巩固记忆。

这并不是第一次将DNA损伤与记忆联系起来。2021年，未参与这项研究的剑桥麻省理工学院神经生物学家Li-Huei Tsai和她的同事们发现，双链DNA断裂在大脑中很普遍，并将其与学习能力联系起来。

为了更好地理解这些DNA断裂在记忆形成中所起的作用，研究报告的合著者、纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院的神经科学家Jelena Radulovic和她的同事们训练小鼠将小电击与新环境联系起来，这样当动物再次进入那个环境时，它们就会“记住”那次经历，并表现出恐惧的迹象，比如原地冻结。然后，研究人员检查了大脑中记忆关键区域——海马体中神经元的基因活动。他们发现，在训练四天后，一组神经元中的一些负责炎症的基因活跃起来。训练三周后，同样的基因活性大大降低。

研究小组确定了炎症的原因:一种名为TLR9的蛋白质，它会对漂浮在细胞内部的DNA片段触发免疫反应。Radulovic说，这种炎症反应类似于免疫细胞在抵御入侵病原体的遗传物质时所使用的反应。然而，研究人员发现，在这种情况下，神经细胞不是对入侵者做出反应，而是对自己的DNA做出反应。

TLR9在DNA断裂抵抗修复的海马神经元亚群中最为活跃。在这些细胞中，DNA修复机制积聚在称为中心体的细胞器中，这通常与细胞分裂和分化有关。然而，成熟的神经元不分裂，Radulovic说，所以看到中心体参与DNA修复是令人惊讶的。她想知道记忆是否通过一种机制形成，类似于免疫细胞如何适应它们遇到的外来物质。换句话说，在损伤和修复周期中，神经元可能会编码触发DNA断裂的记忆形成事件的信息，她说。

当研究人员从小鼠身上删除编码TLR9蛋白的基因时，这些动物很难回忆起他们训练的长期记忆:当它们被放置在之前受到电击的环境中时，它们比基因完好的小鼠更不容易冻僵。Radulovic说，这些发现表明“我们正在使用自己的DNA作为一个信号系统”来“长时间地保留信息”。

该研究小组的发现如何与其他关于记忆形成的发现相吻合尚不清楚。例如，研究人员已经证明，海马体神经元的一个子集——印痕是记忆形成的关键。这些细胞可以被认为是单一记忆的物理痕迹，它们在学习事件后表达某些基因。但作者说，Radulovic和她的同事观察到的与记忆相关的炎症的神经元群与印迹神经元大多不同。

Tsai评价，3月27日发表在《Nature》杂志上的这一发现“非常令人兴奋”。它们助长了形成记忆是一件“冒险的事情”的观点。通常，双螺旋DNA分子两条链的断裂与包括癌症在内的疾病有关。但在这种情况下，DNA损伤和修复周期为记忆如何形成和持续提供了一种解释。这也暗示了一种诱人的可能性:这个循环可能在患有神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的人身上出错，导致神经元DNA错误的积累。

Tomás都柏林圣三一学院的印迹神经科学家Ryan说，这项研究提供了“迄今为止最好的证据，证明DNA修复对记忆很重要”。但他质疑神经元是否编码了与印迹不同的东西——相反，DNA损伤和修复可能是印迹产生的结果。“形成印记是一件影响很大的事情，之后你还得做很多验证。”

Tsai希望未来的研究能够解决双链DNA断裂是如何发生的，以及它们是否也发生在大脑的其他区域。

与Ryan一起在都柏林三一学院工作的神经科学家Clara Ortega de San Luis说，这些结果引起了对细胞内记忆形成和持久机制的迫切关注。“我们对神经元之间的连通性和神经可塑性了解很多，但对神经元内部发生的事情却知之甚少。”