Nature改变我们对免疫系统的看法，以一种新的方式来思考免疫系统和衰老

那些免疫系统老化的人很难抵抗新病毒，对疫苗接种的反应也很弱。斯坦福大学医学院的研究人员能够使小鼠的免疫系统恢复活力。

　　

飞机，火车，船，汽车，甚至脚。在过去的几十年和几个世纪里，全球旅行和人类迁徙使我们所有人都变得对出生地以外的世界的认识不断扩大，让我们的味觉更加精致，同时也让我们的免疫系统越来越多地受到不熟悉的细菌和病毒的挑战。

在老年人中，这些新输入的病原体可以以惊人的速度占据上风。然而，不幸的是，这个年龄组的疫苗接种效果不如年轻人。

现在，斯坦福医学院和美国国立卫生研究院落基山实验室在小鼠身上进行的一项研究提供了诱人的证据，表明有一天，通过一次治疗来调节一种免疫细胞的组成，可能会加速老年人的免疫系统。

这种疗法显著提高了老年动物的免疫系统对抗新病毒的能力，以及对疫苗接种的强烈反应——使它们能够在几个月后抵御新的威胁。

“这是一个真正的范式转变——研究人员和临床医生应该以一种新的方式来思考免疫系统和衰老，仅仅通过影响如此罕见的人群的功能，就有可能调整数百万个细胞的整个免疫系统，这一想法令人惊讶和兴奋。”博士后学者Jason Ross说。

该研究将于3月27日发表在《自然》杂志上。病理学和发育生物学教授Irving Weissman医学博士和落基山实验室逆转录病毒免疫学科主任Kim Hasenkrug博士是这项研究的资深作者。

免疫系统的变化

目标细胞是造血干细胞(hsc)的一个子集。造血干细胞是免疫系统的鼻祖，它产生了所有其他类型的血液和免疫细胞，包括B细胞和T细胞，它们统称为淋巴细胞。随着年龄的增长，造血干细胞开始倾向于产生其他免疫细胞，即骨髓细胞，而不是淋巴细胞。这种转变阻碍了我们对新的病毒或细菌威胁做出充分反应的能力，并使我们对疫苗接种的反应远不如年轻人强大。

“老年人不会产生很多新的B细胞和T细胞淋巴细胞，人们很快发现，老年人的死亡人数多于年轻人。即使在接种疫苗之后，这一趋势仍在继续。如果我们能像在小鼠身上做的那样，使衰老的人类免疫系统恢复活力，那么当下一个全球性病原体出现时，它可能会挽救生命。”

Weissman在20世纪80年代末首次在小鼠和人体内分离出造血干细胞。从那以后的几年里，他和他的同事们研究了这些细胞的分子细节，煞费苦心地追踪了在它们之后出现的几十种细胞类型之间的复杂关系。

这些后代中的一些组成了我们所知的适应性免疫系统:高度特化的B淋巴细胞和T淋巴细胞，它们各自只识别一个特定的三维结构——可能是这里的一个尖点，也可能是那里的一个泄密的结节团——这暴露了入侵的病毒或细菌。就像训练有素的刺客一样，B淋巴细胞一旦发现目标，就会大量产生抗体，锁定在暴露的结构上，瞄准被感染的或外来的细胞进行破坏，而不同亚型的T淋巴细胞要么摧毁被感染的细胞，要么发出一种叫声，召唤其他免疫细胞来消灭敌人。

B淋巴细胞和T淋巴细胞的特异性使免疫系统具有记忆能力;一旦你接触到一种特定的入侵者，如果再次看到同样的病原体，身体会迅速而果断地做出反应。这是疫苗接种背后的基本概念——触发对无害的危险细菌或病毒模拟物的初始反应。作为回应，识别入侵者的淋巴细胞不仅产生消除感染的细胞，而且还产生长期记忆的B细胞和T细胞，在某些情况下，这些细胞可以持续一生。因此，当威胁成为现实时，系统就做好了准备。

我们免疫系统的另一个关键部分被称为先天免疫，它的区别要小得多。在血液中，它是由一类叫做骨髓细胞的细胞运行的。就像学校的门卫一样，这些细胞冲刷着身体，吞噬掉任何不熟悉的细胞或碎屑。它们还会引发炎症反应，将其他细胞和化学物质招募到感染部位。炎症有助于身体保护自己免受入侵者的侵害，但当炎症被不恰当地或过度地触发时，它可能会成为一个大问题，而衰老与人类的慢性炎症有关。

进化上的劣势

Ross和Weissman从之前的研究中得知，在衰老过程中，使淋巴细胞和骨髓细胞比例平衡的造血干细胞数量减少，而使骨髓细胞偏倚的造血干细胞数量增加。这有利于骨髓细胞的产生。在人类历史的早期，当人们很少离开他们的出生地，寿命也较短的时候，这种渐进的变化可能没有什么后果(甚至可能是有利的)，因为人们很可能在年轻的成年期遇到周围所有的病原体，并受到记忆淋巴细胞的保护。但现在它明显是不利的。

研究人员想知道，他们是否可以通过消耗偏向骨髓的造血干细胞，并允许更平衡的造血干细胞取代它们，从而使平衡向更年轻的免疫系统倾斜。他们的预感是正确的。18到24个月大的小鼠(在老鼠世界里是蹒跚学步的)，接受了针对骨髓倾斜的造血干细胞的抗体治疗，即使在几周后，也比未接受治疗的老鼠有更多的平衡造血干细胞和更多的新B淋巴细胞na?ve和T淋巴细胞。

Weissman说:“随着我们的世界变得越来越全球化，这些新的naïve淋巴细胞为人类越来越多地遇到的新型感染提供了更好的免疫覆盖。”“如果没有这种更新，这些新的传染性病原体将无法被现有的记忆淋巴细胞识别。”

这种治疗方法还减少了一些负面结果，比如老年人的免疫系统在与一种新的病原体搏斗时可能出现的炎症。

Ross说:“我们不仅看到了参与适应性免疫的细胞的转变，而且我们还观察到治疗动物体内炎症蛋白水平的下降。”“我们很惊讶，一个疗程就能产生如此持久的效果。即使在两个月后，接受治疗和未接受治疗的动物之间的差异仍然很大。”

当接受治疗的动物在八周后接种一种之前从未遇到过的病毒疫苗时，它们的免疫系统比未接受治疗的动物反应更强烈，而且它们抵抗这种病毒感染的能力明显更好。(相比之下，作为对照的年轻老鼠成功地通过了所有的挑战。)

Ross说:“衰老免疫系统的每一个特征——细胞上的功能标记、炎症蛋白的流行、对疫苗的反应和抵抗致命感染的能力——都受到了仅针对一种细胞类型的单一治疗过程的影响。”

最后，研究人员表明，小鼠和人类的骨髓偏向性造血干细胞足够相似，有一天可能会使用类似的技术来恢复衰老的人类免疫系统，也许会使一个人不那么容易受到新型感染，并改善他们对疫苗接种的反应。

Ross说:“我们相信这项研究代表了将这种策略应用于人类的第一步。”

这项研究还对干细胞生物学和造血干细胞依赖生物生态位(或细胞的特定区域)的方式产生了有趣的影响，从而延长了它们在我们一生中的寿命和功能。

“免疫学领域的大多数人都认为，随着年龄的增长，你会失去这些组织特异性干细胞，但这是完全错误的。当你开始偏爱一种类型的HSC而不是另一种类型时，问题就出现了。我们已经在小鼠身上证明了这是可以逆转的。这一发现改变了我们对衰老各个阶段干细胞的看法。”