上海交大药学院联合附属瑞金医院研究团队在K-ras突变结直肠癌的治疗中取得重要进展

　　

近期，上海交通大学药学院杜子秀副研究员团队和上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科程兮医师团队合作发现一种被证明可被肿瘤CYP1B1特异性生物活化产生一氧化氮和活性萘醌单肟的疏水性前体药物DMAKO-20，对K-ras突变和耐药CRC表现出特异性抗肿瘤活性。该成果以“A pH-responsive Cetuximab-conjugated DMAKO-20 Nano-delivery System for Overcoming the K-ras Mutations and Drug Resistance in Colorectal Carcinoma”为题，发表于Acta Biomaterialia刊物。

图1 DMAKO@PCL-PEOz-Cet纳米递送系统靶向不同亚型CRC细胞释放DMAKO-20发挥抗肿瘤作用的示意图。

奥沙利铂(OXA)和西妥昔单抗(Cet)是治疗结直肠癌(CRC)的临床常用药物，但由于K-ras突变和耐药引起的CRC异质性破坏了药物的有效性。本研究中，研究团队设计和构建了pH敏感性的偶联西妥昔单抗的靶向共递送系统(DMAKO@PCL-PEOz-Cet)，实现对CRC细胞的多靶向递药。在体外细胞系和类器官，以及体内荷瘤小鼠和人源性组织异种移植小鼠(PDX)实验的结果表明，DMAKO@PCL-PEOz-Cet通过靶向表皮生长因子受体有效地将DMAKO-20递送到K-ras突变型和野生型CRC内，抑制肿瘤增殖且克服药物耐药。此外，还观察到DMAKO@PCL-PEOz-Cet降低了结直肠癌中谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)的表达。这项工作为针对K-ras突变和耐药CRC开发安全及有效的治疗方法提供了新的策略。

图2 构建PDX模型验证DMAKO@PCL-PEOz-Cet纳米递送系统良好的抗肿瘤效果。

本文第一作者为上海交通大学药学院硕士生宋惠玲、上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科临床博士后李浩升、上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科沈潇男和上海交通大学药学院硕士生刘快；

通讯作者为上海交通大学药学院副研究员杜子秀、上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科主治医师程兮。本研究获得国家自然科学基金项目(82073802和82002475)，上海交通大学项目(YG2021QN137)，上海市扬帆项目(20YF1427700)，上海市“医苑新星”青年发展计划(220622104051534)和英国皇家学会国际交流项目(IEC\NSFC\211238)资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2024.01.047

作者：

杜子秀研究团队

供稿单位：

药学院