Science Advances新研究发现了控制血压和心率的关键基因

在诱导小鼠基因型突变并分析其对几代后代的影响后，巴西和美国的研究人员绘制了对了解心血管疾病至关重要的遗传决定因素图谱。他们的研究结果发表在《科学进展》杂志上。

　　

巴西和美国的研究人员已经确定了87个与血压变化有关的基因，144个与心率变化有关的基因。研究结果发表在3月1日的《科学进展》(Science Advances)杂志上，为科学家们提供了一个独特的机会，可以扩展他们对心血管疾病起源的了解，心血管疾病是全球主要的死亡原因。

“在影响血压的87个基因中，以前只有12个被描述过。其余的在以前的研究中甚至没有被认为是可能的候选人。至于心率加速和减速，我们发现的144个基因中只有17个是已知的。这一发现扩展了我们对导致血压和心率调节的遗传途径的认识，因此将有助于加深我们对心血管疾病的理解，”该文章的最后作者jos  Eduardo Krieger告诉Agência FAPESP。克里格是      圣保罗大学医学院心脏研究所(INCOR)遗传学和分子心脏病学实验室的负责人，该研究所是医院综合体医院das Clínicas (HC-FM-USP)的一部分。    

这项研究得到了FAPESP的支持，并与美国德克萨斯大学西南分校宿主防御遗传学中心主任Bruce Beutler合作进行。

Beutler是一位免疫学家和遗传学家，因在宿主防御机制方面的开创性工作而闻名。2011年，他与朱尔斯·霍夫曼(Jules Hoffmann)和拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)一起获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了与先天免疫(生物体的第一道防线)激活有关的东西，尤其是一种叫做toll样受体的蛋白质，这种蛋白质能识别病原体并引发免疫系统的反应。

近年来，Beutler在他的实验室开发了一个程序，在老鼠身上产生基因型突变，用于许多疾病的研究。这是目前世界上最大和最先进的诱变计划。

在最近发表的研究中，研究人员结合了两种技术来找出哪些基因与血压和心率的改变有关。首先，他们使用药物诱导小鼠发生突变。突变随机分布在整个种系(负责遗传的细胞)中。在这一阶段，还不可能确定与检测到的突变有关的基因。

接下来，研究人员对这些动物后代的外显子组进行测序，以找出哪些基因与突变有关。外显子组是基因组的蛋白质编码部分，与大多数疾病相关的遗传变异有关。

“在我们的实验室，我们将普通的诱变——由化合物n -乙基-n -亚硝基脲(ENU)诱导——与一种名为自动减数分裂作图(AMM)的技术结合起来，这是一种利用统计计算和人工智能的计算平台，可以在我们研究的任何过程中立即识别出(在每个小鼠家族中平均60个突变中)哪个突变会产生某种影响。这就是我们如何能够发现如此多的影响血压和心率的新基因，除了确定许多其他之前已经描述过的基因，”Beutler告诉Agência FAPESP。

这些数字确实令人印象深刻。为了确定与血压和心率相关的231个基因，研究人员对一代又一代小鼠的外显子组进行了测序。他们分析了878个家谱(小鼠家谱)，包括45,261只动物，并检测到由诱变剂(ENU)引起的45,000个突变，这些突变破坏了22%的小鼠基因组并导致表型变异。

根据Krieger的说法，研究中使用的策略经过精心设计，使研究人员能够识别控制复杂表型(如血压和心率)的遗传变异。

“该方法使我们能够同时评估基因簇中的30到60个突变，从而大大提高了效率。这就是为什么有可能一下子发现这么多与血压和心率等重要因素相关的新基因。更重要的是，到目前为止，在我们分析的数据集中，我们只处理了22%的基因组[即外显子组]，所以还有更多有待发现，”他说。

他继续说，除了发现大量基因之外，发表在《科学进展》上的这项研究还证明了种系诱变作为一种确定多基因表型关键决定因素的技术的有效性。值得注意的是，该平台产生的具有突变的相同动物被用于不同疾病的研究。

Beutler说:“因为突变是在小鼠生殖系中随机产生的，然后在给定的病理或生理过程中发生变化，例如血压或心率的维持，然后被检测到，我们可以发现许多-甚至可能是所有-对这些过程至关重要的基因。”

克里格说，下一步将是深入分析每个基因的作用。他说:“我们现在还有很长的路要走，要弄清楚这些基因是如何发挥作用的，以及它们是否可以成为治疗高血压或心律失常的新疗法的目标。”

“了解其机制仍然是瓶颈。例如，当你发现某种基因的损伤会导致心率加快时，理解其中的原因是一项艰巨的挑战。然而，一旦理解了这一点，就有可能设计出新的治疗策略来控制心率或血压，”Beutler说。