Science子刊：突破性抗生素直击顽固分枝杆菌感染

由新加坡国立大学功能智能材料研究所(I-FIM)的Guillermo Bazan教授领导的一组科学家开发了一种名为COE-PNH2的新型抗生素，能够对抗难以治疗的分枝杆菌肺部感染。这类感染因抵抗常规治疗而臭名昭著，对健康构成严重威胁，特别是对老年人和有基础疾病的人。COE-PNH2破坏细菌防御，更彻底地消除细菌，并表现出低频率的耐药性，提供潜在的更安全和更有效的治疗。

　　

抗生素耐药性正在给今天的医疗保健领域投下越来越长的阴影，削弱了对抗曾经容易控制的感染的能力。其中，非结核分枝杆菌感染因其对常规药物的顽固耐药性而臭名昭著，并且它们倾向于折磨那些患有支气管扩张、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等现有肺部疾病的人。老年人和有基础疾病的人尤其容易受到感染，在这些人口中，感染发生率增加了一倍，并导致公共卫生费用大幅增加。

新加坡国立大学(NUS)功能智能材料研究所(I-FIM)的研究人员发明了一种基于共轭寡电解质(COE)的化合物，该化合物有可能扭转这种疾病的趋势。这种新型药物被称为COE-PNH2，它不仅对最常见的分枝杆菌之一脓肿分枝杆菌(Mab)有很高的疗效，而且还显示出效力和安全性的结合，可以重塑持续性肺部感染的治疗模式。

研究人员的跨学科研究部分由新加坡国立大学医学院(NUS Medicine) Kickstart Initiative资助，于2024年2月21日发表在科学杂志《科学转化医学》上。Kickstart Initiative是一个转化医学项目，旨在将新加坡国立大学医学院有前途的生物医学研究项目推向市场。

该研究由新加坡国立大学医学院药学系I-FIM首席研究员Guillermo Bazan教授领导，与新加坡南洋理工大学李光前医学院传染病教务长主席Kevin Pethe副教授合作。

抗生素治疗的新前沿

患有非结核分枝杆菌感染的个体在治疗时经常遇到许多障碍。治疗方案是艰巨的，治愈率令人不满意，副作用难以忍受。即使感染似乎得到了成功的控制，复发的威胁也没有消失。

传统的抗生素常常起不了作用——这种细菌异常厚且不透水的细胞包膜，以及一种精明的进化技巧，使得这种病原体对普通的治疗方法产生了特别的抗药性。此外，细菌进入休眠状态的能力——形成所谓的持久性，对抗生素治疗提出了艰巨的挑战，因为这些持久性通常在传统治疗中存活下来，但却导致复发。

这就是coe撼动世界的地方。COEs是一类具有模块化分子框架的抗菌化合物，可以被设计成一套治疗药物，以对抗广泛的感染。“COEs代表了一种完全不同的抗生素设计方法，”该研究的通讯作者Bazan教授指出。“它们独特的结构促进了与脂质双分子层的自发相互作用，使它们能够突破细菌的防御，而细菌的防御往往会阻碍现有的药物。”

由I-FIM研究人员设计和制造的分子COE-PNH2被优化为针对Mab，采用双重机制破坏细菌膜并阻碍重要的生物能量途径-一个组合式打击，使细菌几乎没有隐藏的空间。特别是，该分子可以攻击复制和休眠形式的Mab，表现出强大的杀菌活性，从而更全面地根除细菌，在减少复发可能性的同时，没有为耐药性的突然出现留下任何避难所。

巴赞教授说:“耐药性的发展往往是新抗生素的致命弱点。”“在我们的研究中，COE-PNH2表现出较低的耐药频率，这表明它可能比现有的治疗方法有效更长时间，为患者提供更持久的解决方案。”

安全性也是这种新型抗生素的基石。它在哺乳动物细胞中显示出低毒性，并且在远远超过抗菌活性所需的浓度时不会诱导红细胞破坏(溶血)。这种无细胞毒性的性质强调了COE-PNH2作为一种具有广泛安全边际的治疗剂的潜力。

这种安全性也通过体内研究得到了加强。当在急性肺部感染的临床前模型中进行测试时，这种新型化合物耐受性良好，同时其治疗效果显著，在没有出现耐药菌株的情况下实现了细菌负荷的大幅减少。

引导临床应用的道路

“由于COE是一种相对较新的抗生素平台，本研究的后续阶段需要我们更详细地了解药物的作用机制，”该研究的通讯作者Pethe副教授强调说，并指出将这种新型化合物从培养皿和体内研究转移到患者身上是一项正在进行的工作。

首先，解开COE-PNH2与哺乳动物和细菌细胞膜之间的分子相互作用至关重要。此外，有必要剖析化合物发挥作用的各种机制。例如，研究人员还不清楚这种化合物的氢键部分是否有助于增强其对抗营养匮乏的持久性生物的效力。揭示COE-PNH2损害这些弹性形式的精确方式可以为对抗休眠细菌菌株的更有效策略提供新的线索。

有趣的是，研究人员还发现了用COE-PNH2处理的Mab细胞内囊泡的存在。这些囊泡是被破坏的生物能量的副产品，还是化合物和膜脂之间的物理相互作用的结果?答案可能为COE-PNH2如何发挥其抗菌作用提供重要见解，并为其他难以治疗的病原体的干预措施的发展提供信息。

国立大学医院医学部传染病科高级顾问Catherine Ong博士说:“众所周知，脓肿分枝杆菌感染很难治疗，因为这种细菌对多种抗生素都有耐药性，因此我们将使用一类新的抗生素来对抗这种感染。”

I-FIM, NUS Medicine和LKCMedicine的研究人员的共同努力是朝着正确方向迈出的一步，通过利用coe的治疗潜力，可以治疗一系列微生物疾病。