AI vs 超级细菌：生成式人工智能设计验证新型抗生素，有什么不一样？

“设计和验证易于合成且结构新颖的抗生素的生成式人工智能”，发表在《Nature Machine Intelligence》杂志上。这项研究代表了生成人工智能方法在抗生素发现和药物发现方面的实际应用的重要一步。

　　

当代医学中最关键的问题之一是导致抗生素耐药性的因素在世界范围内的传播。2019年，耐药感染估计造成495万人死亡。由于新抗生素的开发速度慢于抗微生物药物耐药性决定因素的传播速度，预计到2050年这一数字将达到每年1000万例。被统称为ESKAPE病原体的六种耐药性细菌具有特别的毒性和耐药性，对全球医学构成严重威胁。其中一种病原体，革兰氏阴性细菌鲍曼不动杆菌，在临床环境中是尤其受到关注，根据世界卫生组织的说法，它被认为是开发新抗生素的优先项。事实上，鲍曼不动杆菌感染的治疗选择很少，迫切需要新型抗生素来对付这种病原体。

人工智能(AI)近几年大火，各种人工智能大模型相继出圈，无论是聊天，作图，生成视频，归纳总结和生成作文，写代码编程，甚至设计实验，预测蛋白质结构，着实令人惊叹。那么生成式人工智能设计新型抗生素，成果如何？

斯坦福和麦克马斯特（McMaster）大学的研究人员创造了一种人工智能(AI)模型来设计能抑制一种常见的耐药细菌——鲍曼不动杆菌细菌（Acinetobacter baumannii，就ESKAPE里面那个A）生长的分子。他们合成并验证了六种结构新颖的分子，这些分子对鲍曼不动杆菌和其他系统发育不同的细菌病原体具有抗菌活性。这项研究代表了生成人工智能方法在抗生素发现和药物发现方面的实际应用的重要一步。该研究论文题为“设计和验证易于合成和结构新颖的抗生素的生成人工智能”，发表在《Nature Machine Intelligence》杂志上。

人工智能(AI)可以识别有希望的候选药物，包括抗生素。目前一种常用于药物发现的人工智能方法被称为属性预测模型，它被训练来预测分子的药物性质。根据已发表的报告，Stokes等人训练了一个属性预测模型来预测对大肠杆菌的生长抑制活性，并对约1.07亿分子的文库进行了预测。他们通过实验验证了最符合要求的几个预测分子，并发现了几种具有强抗生素活性的结构新颖分子。类似地，Rahman等人建立了耐抗生素细菌伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)的属性预测模型，并将其应用于含有约22.4万个分子的文库。尽管取得了这些成功，但属性预测模型仍有局限性。这些分子属性预测模型必须从枚举的化学文库中逐个评估分子，这使得它们无法在合理的时间内探索真正广阔的化学空间。此外，这类模型仅限于评估来自精心策划的化学文库的化合物，无法产生真正新颖的化学物质。

相比之下，生成式人工智能模型从零开始设计新分子，直接生成具有所需性质的分子，而不是评估给定的化合物，不限于对已知化合物进行的枚举和评估。生成模型可以从巨大的化学空间中设计分子，发现新的结构类型的分子——这些分子可能无法在现有化学文库中找到。这对抗生素尤其重要，因为需要结构和功能上新分子来克服现有的耐药性。

然而，这些生成模型的一个主要限制是它们经常生成难以合成的化合物。虽然已经有一些很有希望的结果，但很少有研究对所产生的分子结构进行合成和实验验证。没有一种实用的方法来化学合成这些由计算机生成的分子，它们就无法用细菌进行实验验证。出于这个原因，人们对开发设计可合成分子的生成式人工智能模型非常感兴趣。

在这项新研究中，作者开发了SyntheMol，这是一个生成式人工智能模型，它使用蒙特卡罗树搜索(MCTS)，使用约132,000个具有已知反应性的分子构建模块和13个经过验证的化学合成反应来组装新的化合物。这些构建模块能够探索近300亿个易于合成的分子的化学空间，3-4周内，合成成功率超过80% 。作者训练SyntheMol来设计对鲍曼不动杆菌具有抗生素活性的分子，合成并实验验证了58个新生成的分子。六个结构不同的分子对鲍曼不动杆菌和其他几种系统发育不同的细菌病原体显示出有效的抗菌活性。此外，这些结构新颖的化合物还保留了对含有一系列功能不同的耐药决定因素的临床分离株的抗菌活性。这些结果证明了生成式人工智能模型可以从广阔的化学空间中设计结构新颖、易于合成且有效的小分子候选抗生素。

SyntheMol

斯坦福大学的博士生Kyle Swanson和麦克马斯特大学的博士生Gary Liu共同领导了SyntheMol的开发，该公司使用属性预测模型和生成式人工智能来创造新的抗生素。从本质上讲，SyntheMol使用基于真实世界数据的属性预测模型来评估生成式人工智能模型可以挖掘潜在分子的巨大化学空间。研究人员训练了一个属性预测模型来预测抗菌活性。他们设计了一组约13000个分子的抑制鲍曼不动杆菌生长的实验以确定它们的生物活性。属性预测模型指导了使用生成式人工智能合成的近300亿个分子的探索。

研究人员合成并测试了其中58种不同的化合物。他们发现了六种结构新颖的分子，具有抗鲍曼不动杆菌的活性。当与外膜扰动剂(如SPR 741或粘菌素)联合使用时，所有六种分子对多种革兰氏阴性细菌鲍曼杆菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌具有广谱活性，其中一种分子Enamine 40对铜绿假单胞菌也有活性。作为单一药物，这些分子抑制革兰氏阳性细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，和缺乏脂多糖和耐粘菌素的鲍曼杆菌革兰氏阴性分离物的生长。

SyntheMol的一个显著问题是，它的编程没有考虑要产生高水溶性的分子。六种分子中四种抗菌分子的水溶性不足，只有两种可以在小鼠模型中进行毒性测试。虽然需要更多的研究来将这些生成的分子转化为可行的候选抗生素，并改进可合成分子设计的生成人工智能方法，但这项工作代表了在抗生素发现和药物发现方面实际应用生成人工智能方法的重要一步。