Nature子刊：请查收衰老大脑蛋白质图谱

LMU和卓越协同集群的研究人员分析了特定脑细胞的蛋白质组如何随着年龄的增长而变化。

　　

随着年龄的增长，大脑内皮细胞（BEC）功能的相关衰退在神经退行性疾病中扮演了关键角色。尽管目前已经有关于BEC转录组的综合图谱可用，但是关于蛋白质组学的资料仍然缺乏。

为了使大脑中的神经元顺利工作并能够处理信息，中枢神经系统需要一个严格调节的环境。这是由血脑屏障维持的，即血管内壁的特化脑内皮细胞调节循环系统和神经系统之间的分子交换。早期的研究表明，依赖于这些细胞的各种功能，如血脑屏障的完整性或对大脑血液供应的调节，会随着人的一生而下降。这种失调会导致脑血管功能障碍，因此是中风和痴呆等疾病的主要诱因。然而，导致这种功能丧失的分子变化在很大程度上仍然是模糊的。

慕尼黑大学教授，慕尼黑大学医院中风和痴呆症研究所所长，协同卓越集群首席研究员Martin Dichgans说：“转录组——也就是说，内皮细胞中包含的RNA——已经被相当全面地绘制出来了。一直缺乏的是细胞中整套蛋白质的相应数据，即蛋白质组。”发表在《Nature Aging》杂志上的一项研究，由LMU和SyNergy的研究人员做出了重大贡献，现在已经缩小了这一知识差距。

为了深入了解衰老如何影响内皮细胞的信号通路，研究人员研究人员开展了分子谱研究，开发了一种基于磁珠激活细胞分选技术的小鼠BEC富集方案，该方案与蛋白质组学分析兼容，以调查脑内皮细胞的不同成分，并在大型数据库中收集他们的发现，并且揭示了衰老过程中蛋白质丰度变化的概况。

通过无监督聚类分析，研究人员观察到与生物学功能相关的年龄相关蛋白质动态的分离，包括囊泡介导的转运过程的下调。研究发现，关键的内吞作用和受体循环调节因子（尤其是Arf6）出现了失调，巨噬细胞吞噬作用和溶酶体降解过程也受到了影响。在基因敲除和过表达实验中，Arf6对内皮细胞中的内吞作用通路产生了影响。

这一研究方法揭示了一些转录组研究未能发现的变化，例如囊泡货物和受体配体（包括Apoe）的积累。对Apoe缺失小鼠的BEC进行蛋白质组学分析，揭示了一个加速衰老的特征。这些发现为分析衰老过程中BEC功能提供了一个宝贵的资源。

这项研究的重要性在于，它不仅提供了关于衰老如何影响大脑内皮细胞功能的深入见解，而且还为开发针对神经退行性疾病的潜在治疗策略提供了科学依据。通过揭示衰老过程中BEC蛋白质组的变化，科学家们可以更好地理解与年龄相关的神经退行性疾病的分子机制，并可能识别出新的治疗靶点。

此外，这项研究还强调了蛋白质组学在理解细胞功能和疾病进程中的重要性。与转录组学相比，蛋白质组学能够提供更直接的关于细胞状态和功能的信息，因为蛋白质是细胞活动的直接执行者。因此，将蛋白质组学与转录组学相结合，可以更全面地理解细胞如何在衰老过程中适应和变化，从而为未来的研究和治疗干预提供更准确的方向。

特异表达的新陈代谢

在这项研究中，该团队开发了一种富集小鼠脑内皮细胞的方案，这使得解决与年龄相关的蛋白质组成变化成为可能。利用无监督(计算机辅助)聚类分析，科学家们将这些蛋白质动态与生物功能联系起来。

Dichgans说:“我们的研究结果表明，在细胞吸收物质、受体再循环以及被称为溶酶体的特定细胞区室中的分子降解过程中，关键分子存在失调。最显著的变化之一是参与囊泡介导运输的蛋白质的减少。此外，该研究提供的证据表明，载脂蛋白E(一种参与脂质代谢的蛋白质)的缺乏会导致内皮加速老化。这些结果补充并扩展了对衰老过程中脑内皮细胞RNA测序的研究结果，我们的蛋白质组学方法捕获了在RNA水平上无法检测到的过程。”

总的来说，该研究为理解衰老过程中重要的内皮信号通路提供了一个框架，并为未来分析脑内皮功能提供了数据基础。研究人员正在将他们关于小鼠内皮细胞中与年龄相关的蛋白质丰度的数据放在一个可公开访问的数据库中，以供进一步使用。

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