《Nature Metabolism》超越血糖控制的治疗糖尿病新目标

对胰岛素抑制受体(即受体)的研究揭示了保护β细胞的有希望的途径，为直接治疗糖尿病提供了乐观的希望。一项涉及饮食引起肥胖的小鼠的开创性研究表明，消除受体可以改善葡萄糖管理。这一发现鼓励进一步研究受体作为治疗2型糖尿病的潜在治疗靶点。

　　

这些发现是由Helmholtz Munich与德国糖尿病研究中心、慕尼黑工业大学和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学合作完成的，推动了糖尿病研究的进步。

靶向受体对抗β细胞中的胰岛素抵抗

胰岛素抵抗通常与腹部肥胖有关，在我们这个时代，这是一个重大的医疗困境。更重要的是，β细胞的胰岛素抵抗导致了它们的功能障碍和从肥胖到显性2型糖尿病的转变。目前，包括胰岛素补充在内的所有药物治疗都侧重于控制高血糖水平，而不是解决糖尿病的根本原因:β细胞衰竭或损失。因此，对β细胞保护和再生的研究至关重要，对于解决糖尿病的根本原因具有很好的前景，为因果治疗提供了潜在的途径。

随着最近受体的发现，β细胞专家Heiko Lickert教授的研究小组发现了一个有趣的分子靶点。在糖尿病中，胰岛素抑制受体受体的上调可能通过作为该信号通路的负调节因子而促进胰岛素抵抗。相反，抑制受体的功能可以增强胰岛素信号传导，这反过来又是β细胞整体功能、生存和应激补偿所必需的。

研究人员与肥胖和糖尿病分子药理学专家Timo Müller教授合作，探索了受体敲除对饮食诱导的肥胖小鼠的影响。他们的研究旨在确定抑制受体功能是否也能提高饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗的葡萄糖耐量，这两个阶段都是糖尿病进展的关键临床前阶段。研究结果发表在《Nature Metabolism》杂志上。

去除受体可改善肥胖小鼠的血糖水平

研究人员深入研究了从饮食诱导的肥胖小鼠的所有体细胞中去除受体的影响。有趣的是，他们发现缺乏受体的小鼠在没有体重减轻的情况下表现出更好的葡萄糖调节，这与葡萄糖反应增加的胰岛素分泌有关。接下来，他们研究了中枢神经系统中受体的分布，发现它在神经元中广泛存在。从神经细胞中删除受体也改善了肥胖小鼠的葡萄糖调节。最终，研究人员选择性地从小鼠的β细胞中去除受体，从而增强了对葡萄糖的控制，并使β细胞质量略有增加。

受体阻断药物的研究

Timo Müller说:“我们的研究结果支持这样一种观点，即通过靶向受体来提高胰岛素敏感性，这是一种很有希望的药物干预，特别是关于β细胞的健康和功能。”

与密集的早发性胰岛素治疗不同，利用受体增强β细胞功能有望减轻饮食引起的肥胖对血糖和代谢的有害影响。这种方法避免了低血糖相关的无意识风险和强化胰岛素治疗中常见的不必要的体重增加。

“由于受体在胰腺细胞表面表达，它成为一个可接近的药物靶点。目前，我们的实验室正在积极研究几种受体阻断药物的潜力，以增强糖尿病前期和糖尿病小鼠的β细胞健康。展望未来，受体作为一种新的和有趣的分子靶标出现，不仅在糖尿病前期肥胖个体中，而且在诊断为2型糖尿病的患者中，都可以增强β细胞的健康。”Heiko Lickert解释说。

参考: “Global, neuronal or β cell-specific deletion of inceptor improves glucose homeostasis in male mice with diet-induced obesity” by Gerald Grandl, Gustav Collden, Jin Feng, Sreya Bhattacharya, Felix Klingelhuber, Leopold Schomann, Sara Bilekova, Ansarullah, Weiwei Xu, Fataneh Fathi Far, Monica Tost, Tim Gruber, Aimée Bastidas-Ponce, Qian Zhang, Aaron Novikoff, Arkadiusz Liskiewicz, Daniela Liskiewicz, Cristina Garcia-Caceres, Annette Feuchtinger, Matthias H. Tschöp, Natalie Krahmer, Heiko Lickert and Timo D. Müller, 28 February 2024, Nature Metabolism.